Анемией, или малокровием
жүктеу/скачать 2,35 Mb.
|
Klinicheskaya gematologia
| Этиология и патогенез. В течение ряда лет (с 1946 г.) патогенез болезни Маркиафава (ПНГ), как и большинства приобретенных гемолитических анемий, рассматривался с точки зрения возможной аутоиммунизации организма. Оказалось, однако, что пробы Кумбса при ПНГ, как правило, выпадают отрицательно. Наблюдающиеся в отдельных случаях ПНГ положительные тесты Кумбса (чаще непрямой), так же как обнаружение антилейкоцитарных антител, следует рассматривать как результат изоиммунизации, возникающей в связи с повторными гемотрансфузиями.
Отрицательные результаты иммунологических исследований наряду с неэффективностью кортикостероидной терапии (см. ниже) и спленэктомии позволяют отвергнуть аутоиммунный генез ПНГ. Не подтвердилось и высказывавшееся некоторыми авторами мнение о возможной связи ПНГ с серологическими особенностями, в частности с резус-принадлежностью больных. Так, И. Ф. Корчмару (1966) среди 35 больных ПНГ обнаружил всего 7 резус-отрицательных, что составляет 20%, т.е. отношение, близкое к статистической величине (16%), полученной при исследовании контрольной группы в 9766 человек (по данным М. А. Умновой и Р. М. Уринсон). Табл. 28. Болезнь Маркиафава. Значительные отложения гемосидерина в канальцевом аппарате почек. Виден неизмененный почечный клубочек. Отсутствие семейных форм болезни Маркиафава, в частности отсутствие сочетанных заболеваний у однояйцевых близнецов6, дало основание рассматривать эритроцитопатию при ПНГ в плане соматической мутации (Dacie), возникающей под влиянием еще неизвестных мутагенных факторов. Согласно гипотезе Beutler и соавторов, пролиферация патологического клона клеток при ПНГ, подобно хроническому миелолейкозу, может быть обусловлена нарушением со стороны 21-й пары хромосом. Предпосылкой для данной гипотезы послужили биохимические исследования, выявившие при ПНГ (как при хроническом миелолейкозе) пониженное содержание в лейкоцитах щелочной фосфатазы, продукция которой, как известно, регулируется 21-й парой хромосом. Отсюда родилась идея, что ПНГ представляет собой не первично гемолитическую болезнь, а системное заболевание костного мозга, при котором патологический клон клеток, вступая в «конкуренцию» с нормально функционирующей кроветворной тканью, постепенно ее замещает. На позиции признания первичного поражения кроветворной системы стоит ряд авторов, в том числе Dameshek, рассматривающий ПНГ в качестве панмиелопатии с появлением патологического клона эритроцитов, подвергающихся внутрисосудистому гемолизу. В последние годы патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии рассматривается в плане приобретенной эритроцитопатии, при которой патологические эритроциты оказываются повышенно чувствительными по отношению к физиологической гемолитической системе крови. В пользу данного предположения свидетельствуют опыты in vitro (Ham и др.), обнаружившие быструю разрушаемость эритроцитов больных ПНГ в крови здоровых реципиентов. При этом оказалось, что не все эритроциты донора, больного ПНГ, циркулируют в крови реципиента одинаковый срок. На этом основании авторами были выделены две популяции эритроцитов: одна с коротким сроком «жизни», другая — со сроком, приближающимся к нормальному. Наблюдения, проведенные рядом авторов, в частности И. Ф. Корчмару, с эритроцитами больных ПНГ, меченными Cr151, показали, что наряду с эритроцитами, T1/2, которых составляет 21—25 дней (т. е. близко к нормальному), обнаруживается группа («популяция») эритроцитов с чрезвычайно укороченным Т,, составляющим всего от 1—2 (!) до 7—8 дней. Аналогичные данные (Т1/2 = 2—3 дня) получены Brabec и соавторами. С этими данными согласуются результаты определения осмотической и кислотной резистентности эритроцитов, дающие характерные «двугорбые» кривые с двумя пиками, соответствующими двум популяциям эритроцитов — с повышенной и пониженной стойкостью. Факт существования двух групп («популяций») эритроцитов при ПНГ подтверждается и структурными изменениями эритроцитов, обнаруживаемыми при электронной микроскопии. Как ни подкупает «клоновая» теория патогенеза ПНГ своей квазиперспективностью — возможностью воздействовать на патологический клеточный клон антиметаболитами, факты свидетельствуют не в ее пользу. На наш взгляд, существование двух популяций эритроцитов при хроническом, периодически обостряющемся гемолизе — болезни Маркиафава,. равно как при врожденном микросфероцитозе, не означает генетической обусловленности и самостоятельности двух клонов. Речь идет лишь о двух популяциях эритроцитов, возникающих по выходе из костного мозга вторично, в условиях сосудистой циркуляции. В отличие от болезни Минковского, характеризующейся тем, что в крови циркулируют эритроциты в прегемолитическом состоянии — микросфероциты, — окончательное разрушение которых происходит внесосудисто в клетках ретикулогистиоцитарной системы селезенки, при болезни Маркиафава в крови циркулируют уже гемолизирующиеся эритроциты, находящиеся на последней стадии гемолиза, осуществляемого внутрисосудисто. Естественно, что при последней форме — ПНГ — особенно рельефно должны сказываться биологические различия между «популяцией», т. е. группой более молодых эритроцитов, еще сохранивших свои основные качества — стойкость по отношению к гипотоническим растворам и кислотам и способность удерживать радиоактивный хром (Cr51), и популяцией эритроцитов, уже находящихся в стадии распада. Концепция Dacie о соматической мутации, ведущей к возникновению патологического клона эритроцитов, не подтверждается и данными изучения кариотипа: ни у одного из больных ПНГ не было обнаружено ни эуплоидии, ни каких-либо других ненормальностей в хромосомной структуре костномозговых клеток. Ведущиеся на протяжении последних лет (с 1951 г.) исследования с помощью фазово-контрастной и электронной микроскопии, выявили в эритроцитах больных ПНГ изменения, рассматривавшиеся первоначально как специфические для данного заболевания. Однако, как показали современные электронномикроскопические исследования, субмикроскопические изменения структуры эритроцитов не являются постоянными и строго специфическими для ПНГ и могут быть расценены как изменения, свойственные строме поврежденных эритроцитов. В этом аспекте структурные изменения эритроцитов при ПНГ следует рассматривать не как причину, а, напротив, как следствие внутрисосудистого гемолиза, с наличием в сосудистом русле гемолизированных (или гемолизирующихся) эритроцитов, чьи «тени» в силу своеобразных условий внутрисосудистого гемолиза отличаются от артефициально гемолизированных (дистиллированной водой) эритроцитов своей пятнистой, как бы «гранулированной» стромой. Доказательством этого положения могут служить новейшие электронномикроскопические исследования Jean и соавторов (1965). Изучая ультраструктуру эритроцитов больных ПНГ и, в качестве контроля, эритроцитов здоровых лиц, авторы получили следующие результаты: ультраструктуры эритроцитов здоровых лиц и больных ПНГ вне гемолиза не обнаруживают каких-либо существенных отличий. Зато эритроциты больных ПНГ, подвергнутые инкубации в условиях кислотного теста Хэма (см. ниже), отличаются от эритроцитов, взятых у здоровых лиц и обработанных тем же способом, наличием грубой пятнистости в виде коагулированных хлопьев. Более того, оказалось, что совершенно идентичная пятнистость обнаруживается в эритроцитах больных пароксизмальной холодовой гемоглобинурией (ПХГ), предварительно подвергнутых воздействию двухфазных холодовых гемолизинов Доната—Ландштейнера. Из этих исследований следует вывод, что грубая грануляция (пятнистость), обнаруживаемая в строме эритроцитов при ПНГ (равно как при ПХГ), неспецифична; она свидетельствует лишь об однотипных особенностях внутрисосудистого патологического гемолиза. Многие авторы, начиная с Audkore и Hartmann, придают патогенетическое значение обнаруженному у больных ПНГ понижению ацетил-холинэстеразной активности (АХЭ) эритроцитов. Полагают, что этот энзим обеспечивает нормальную проницаемость мембраны эритроцитов. Со снижением активности АХЭ в эритроцитах нарушается их проницаемость. Понижение активности АХЭ при болезни Маркиафава является почти постоянным симптомом, отмечаемым у подавляющего большинства больных, особенно в период обострения болезни. В период ремиссии активность АХЭ нормальная (по данным Г. Б. Берлинера). Значение ацетил-холинэстеразной активности эритроцитов определяется ее отношением к возрасту эритроцитов: известно, что в обычных условиях с «постарением» эритроцитов (или их преждевременной «прогерией») активность АХЭ снижается. По данным некоторых авторов (Auditore и Hartmann), содержание АХЭ при ПНГ понижено и в костномозговых эритробластах. Как показали современные исследования, понижение ацетил-холинэстеразной активности эритроцитов не является строго специфическим признаком болезни Маркиафава — оно может быть и при других гемолитических процессах: при врожденной гемолитической анемии, гемолитической болезни новорожденных (связанной с изосенсибилизацией в системе АВО), аутоиммунном гемолизе и даже при пернициозной анемии в стадии обострения. Исследования Metz и соавторов показали, что блокада АХЭ при помощи октаметилпирофосфамида не влияет на продолжительность «жизни» нормальных эритроцитов. Таким образом, между активностью АХЭ в эритроцитах и их устойчивостью не обнаруживается корреляции. На основании этих данных высказывается мнение, что повышенный гемолиз при ПНГ не стоит в каузальной связи со снижением активности АХЭ в эритроцитах. Другие ферменты в эритроцитах не обнаруживают особых отклонений: кислая фосфатаза в нормальных пределах; уровень аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) в части случаев лишь слегка снижен. Содержание редуцированного глютатиона, по одним данным, слегка повышено, по другим данным, слегка понижено. Активность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф) не понижена, а по некоторым наблюдениям даже повышена. Не обнаруживается каких-либо характерных изменений в содержании сульфгидрильных (SH) групп в эритробластах и эритроцитах. Подытоживая все эти данные, следует прийти к выводу, что характер энзиматического дефекта при болезни Маркиафава до настоящего времени остается неясным. Полагают, что имеется повреждение не одного, а целого комплекса ферментов — протеинов стромы эритроцитов, а также системы поверхностных (мембранных) энзимов и липидов. С 1955 г. внимание исследователей было привлечено тем фактом, что лизис патологически измененных эритроцитов при ПНГ усиливается в присутствии выделенного Pillemer и его группой из свежей плазмы человека пропердина — иммунного, противоинфекционного фактора, вступающего во взаимодействие с третьей фракцией (С3) комплемента, а также ионов магния (Mg2+). Показано, что с удалением пропердина или комплемента из плазмы, последняя теряет свои литические свойства, напротив, добавление очищенного пропердина полностью восстанавливает гемолитические свойства по отношению к эритроцитам больного ПНГ. Гемолиз неполноценных эритроцитов при ПНГ осуществляется третьим компонентом комплемента (С3) путем непосредственной адсорбции пропердина стромой патологически измененных эритроцитов. В аспекте этих данных получает объяснение провоцирующее ПНГ влияние интеркуррентной или присоединяющейся к заболеванию инфекции, при которой содержание в крови пропердина возрастает. Рис. 55. Этиология и патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) (Г. А. Алексеев и Г. Б. Берлинер). Crosby и Dameshek показали, что гемолитические свойства плазмы активируются при добавлении тромбина и инактивируются при добавлении гепарина, а также оксалата и цитрата, связывающих ионизированный кальций. На этом основании Crosby предложил тромбиновую пробу, т.е. использовать активирующее влияние тромбина на гемолитическую систему в качестве дифференциально-диагностического теста при ПНГ. Интенсивность гемолиза повышается и под влиянием отдельных факторов свертывания крови — протромбина, проакцелерина, проконвертина, а также протамин-сульфата. В свете наших современных знаний взаимоотношения между свертывающей и гемолитической системой при пароксизмальной ночной гемоглобинурии принимают характер цепной реакции: свертывающие факторы плазмы активируют гемолиз, в результате же распада эритроцитов из последних выделяется тромбопластический фактор — эритроцитин, который активирует свертывающую систему крови. Современные представления о патогенезе болезни Маркиафава могут быть обобщены в виде следующей схемы (рис. 55). жүктеу/скачать 2,35 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|