ФСГ: у женщин развитие фолликулов, секреция эстрогенов и овуляция (с ЛГ); у мужчин — сперматогенез ЛГ

102
  Препараты
           Фармакодинамика/
       Показания к применению
Вазопрессин,
десмопрессин,
фелипрессин,
питуитрин,
адиурекрин
Проблемы  фармакотерапии  гипоталамо-гипофизарными
гормонопрепаратами
•
Видоспецифичность ряда гормонов 
⇒
 необходимы
человеческие гормонопрепараты
•
Препараты из тканей — опасность передачи инфекций
•
Синтетические — дороги и сложны в синтезе, формирование к
ним  антител  (аллергия)
•
Четкая диагностика заболевания при назначении и строго под
контролем врача!
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА
↓↓↓↓↓
 диурез; вазоконстрикция; 
↑↑↑↑↑
 сокращения
миометрия и кишечника; 
↑↑↑↑↑
 агрегацию
тромбоцитов, VIII фактора свертывания крови
Заместительная терапия: гипофизарный
несахарный диабет
Фармакодинамическая терапия: энурез (ночное
мочеизнурение), коагулопатии при гемофилии А
и болезни Виллебранда
Диагностика: оценка концентрационной
способности почек
↓ 
доза
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА.
НЕЙРОГУМОРАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
Острый  психоз
Циркадные ритмы
Холод
стресс
гипоталамус
адено-
гипофиз
Кортикоиды
и  дофамин
Т
3
, Т
4
↑
 доза
Щитовидная
железа  (ЩЖ)
I-
ТРГ соматостатин
ТТГ

103
•
Эутиреоизм (без нарушения функции ЩЖ): эутиреоидный зоб
(эндемический, спорадический, медикаментозный, обусловленный
зобогенными веществами, содержащимися в пище); тиреоидная
неоплазия (аденома, тератома, папиллярная, фолликулярная
карциномы, саркома и др.), тиреоидиты (острый, подострый,
хронические — аутоиммунный тиреоидит Хашимото и др.)
•
Гипертиреоз (тиреотоксикоз):
вследствие 
↑ 
 продукции гормонов ЩЖ: диффузный токсический
зоб (болезнь Грейвса, Базедова болезнь), узловой (многоузловой)
токсический зоб и др.
в результате продукции тиреоидных гормонов вне ЩЖ: struma ovarii,
метастазы рака ЩЖ
не связанный с гиперпродукцией гормонов ЩЖ: передозировка
препаратов гормонов ЩЖ и др.
•
Гипотиреоз (микседема):
первичный: вследствие 
↓
 функционирующей ткани (врожденный,
послеоперационный, вирусный, пострадиационный, исход аутоиммунного
тиреоидита, на фоне новообразований); вследствие 
↓
 синтеза гор-
монов ЩЖ (эндемический, спорадический, медикаментозный, пищевой)
центрального генеза: гипофизарного (вторичный), гипоталамического
(третичный), вследствие нарушения транспорта, метаболизма и
действия гормонов ЩЖ (периферический)
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Гипотиреоз
дети — кретинизм: 
↓
 психического,
соматического, полового развития
взрослые — микседема: 
↓
 основного
обмена, гипоактивность функций
органов и систем:
• ожирение, 
↓ 
температуры тела, сухая,
отечная кожа, опускание век
• ЦНС: заторможенность, невропатии
• ССС: 
↓
 АКД, ЧСС
• ЖКТ: обстипация
• дыхание: гиповен-
тиляция
• гемопоэз:
 ↓
• почки: 
↓
 фильтрации
• репродукция: бесплодие,
импотенция
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Гипертиреоз
(чаще тиреотоксический диф-
фузный зоб (болезнь Грейвса,
Базедова) — 
↑
 основного обмена
и гиперактивность органов и
систем:
• кахексия, 
↑ 
температуры тела,
потливость, экзофтальм
• ЦНС: 
↑
 возбудимость, гипер-
кинезия
• ССС: 
↑
 АД, ЧСС, аритмия
• ЖКТ: 
↑
 аппетита, диарея
• дыхание: одышка
• гемопоэз:
 ↑
• почки: полиурия
• репродукция:
↓
 фертильность

104
Левотироксин, трийодтиронина гидрохлорид
(лиотиронин), комбинированные (тирокомб), тиреоидин
Показания к назначению
♦
Заместительная терапия: гипотиреоз — длительное лечение
(левотироксин),  кома  (трийодтиронина  гидрохлорид)
♦
Тормозящая терапия (злокачественные опухоли щитовидной
железы)
Нежелательные эффекты
•
Передозировка (признаки гипертиреоза)
•
Действие 
↑
 салицилатами (
↓
 их связь с белками)
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Левотироксин, трийодтиронина гидрохлорид
(лиотиронин) и комбинированные (тирокомб)
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
< 5 мкг
5 мкг
75 мкг
25 мкг
35 мкг
15 мкг
rТ
3
Т
3
другие
метаболиты
Аминокислоты
Глюкоза Плазматическая
мембрана
ЦСБ
Хроматин
Митохондрия
Эндо-
плазмати-
ческий
ретикулум
АДФ
АТФ
иРНК
Ядерная
мембрана
Т
4

105
Тиоамиды: мерказолил (метимазол),
пропилтиоурацил
Показания к назначению
♦
Диффузный,  смешанный  токсический  зоб
♦
Тиреотоксический  криз
♦
Послеоперационные рецидивы
Нежелательные эффекты
•
↓↓↓↓↓
 кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, анемия)
⇒ 
контроль крови 1 раз в неделю!
•
«Зобогенный» эффект и 
↑ 
↑ 
↑ 
↑ 
↑ 
васкуляризации (
↑
 ТТГ по типу
обратной связи) 
⇒
 затрудняет оперативное лечение
•
Аллергические (через 3–6 недель): зуд, крапивница,
лимфоаденопатия,  артралгии
•
Реже: головные боли, невриты, полиневриты; диспептические яв-
ления; холестатическая желтуха; лихорадка, эритематозная волчанка
АНТИТИРЕОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Т
3
, Т
4
АНТИТИРЕОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Йодиды
пищи
(
≈
150 мкг)
Йодиды
плазмы
Пероксидаза
МИТ, ДИТ
Йодиды
Тирозин
Тиоамиды:
мерказолил,
пропилтиоурацил
Ткани
Калия
перхлорат
Протеолиз
тиреоглобулина
I-              I-           I
0
I-
Йодирование
тиреоглобулина
Радиоактивный
йод

106
Йодиды: калия и натрия йодиды, раствор Люголя
(5 % раствор йода в 10 % растворе калия йодида)
Показания к назначению
♦
Тиреотоксический криз (
↓
 симптомы за 2–7 дней)
♦
Подготовка больных к операции на ЩЖ после или на фоне
применения тиоамидов (
↓
 размер и васкуляризацию ЩЖ)
♦
Профилактика эндемического зоба
♦
Профилактика рецидива после хирургического удаления или
консервативного лечения
Нежелательные эффекты
•
↑↑↑↑↑
 депонирования йода в железе 
⇒ 
возможно замедление
эффектов тиоамидов и радиоактивного йода; не применяется
как монотерапия; при отмене возможен феномен «отдачи»
(
↑
 тиреотоксикоза)
•
Йодизм (угревидная сыпь, ринорея, кашель, конъюнктивит,
раздражение слизистой оболочки желудка, лихорадка и др.)
АНТИТИРЕОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кальцитонин (полипептид из 32 аминокислот, вырабаты-
вается также паращитовидными железами и тимусом);
его препараты — кальцитонин, кальцитрин (из щито-
видной железы свиней), миакальцик (кальцитонин лосося)
Фармакодинамика
♦
↓
 костной резорбции остеокластами, 
↑
 захват Са
2+
 костной
тканью 
⇒ ↑
 образование костной ткани (при длительном
приеме 
↓
 остеогенез!)
♦
↓
 всасывание Са
2+
 и фосфатов в тонкой кишке
♦
↓
 канальцевую реабсорбцию Са
2+
 и фосфатов в почках,
а также Nа
+
, К
+
, Mg
2+
 
⇒
 
↓
 их экскреции 
⇒
 
↓↓↓↓↓
 уровень Са
2+
и фосфатов в крови
Показания к назначению
•
Гиперкальциемия
•
Остеопороз  (при  длительной  иммобилизации,  продолжитель-
ном применении глюкокортикоидов, в старческом возрасте)
•
Нефрокальциноз
ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

107
Паратгормон (паратиреоидин)
Фармакодинамика
♦
↑
 костной резорбции остеокластами, 
↓
 остеобластов,
↓
 захват Са
2+
 костной тканью 
⇒
 
↓
 образования костной ткани
♦
↑
 всасывания Са
2+
 и фосфатов в тонком кишечнике
♦
↑
 канальцевой реабсорбции Са
2+
 в почках 
⇒ ↓
 его экскреции,
но 
↑
 экскреции фосфатов! 
⇒
 в крови 
↑↑↑↑↑
 уровень Са
2+
,
↓↓↓↓↓
  фосфатов
Участие в фосфорно-кальциевом обмене и взаимодействие
с витамином D — 
↑
 уровень Са
2+
 и фосфатов в крови (см. тему 24)
Показания к назначению
•
Заместительная терапия: гипопаратиреоз
(постоянный контроль Са
2+
 в крови!!!)
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНА
ПАРАЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
 Типы клеток
% от
Продукты
массы
секреции
А-клетки  (
α
)
20
Глюкагон
В-клетки  (
β
)
75
Инсулин,
С-пептид,
проинсулин,
островковый
амилоидный
полипептид
D-клетки  (
∆
)
3–5
Соматостатин
F-клетки (PP)
< 2
Панкреатический
полипептид
ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

108
♦
I тип — инсулинзависимый (ИЗСД):
тяжелая форма, приводящая при отсутствии лечения
к кетоацидозу
чаще возникает в юношеском возрасте (ювенильный)
генетически детерминированный аутоиммунный ответ
против антигенов 
β
-клеток поджелудочной железы: в крови
фактически  отсутствует  инсулин,  гипергликемия,
глюкозурия, гиперглюкагонемия, 
β
-клетки железы
не отвечают на все инсулиногенные стимулы
введения препаратов инсулина по жизненным показаниям!
♦
II тип — инсулиннезависимый (ИНЗСД):
более легкие формы диабета
чаще возникает после 40 лет, при ожирении
резистентность тканей к инсулину, 
↓
 способность 
β
-клеток
поджелудочной железы реагировать на глюкозу усугубляют
гипергликемию; при этом, концентрация инсулина в крови
достаточна (или несколько 
↓
)
требует диеты, 
↓
 массы тела, назначения пероральных
сахароснижающих препаратов при неэффективности
введения препаратов инсулина
♦
Другие типы: при генетических дефектах 
β
-клеток, эндокрино-
патиях, инфекциях, болезнях поджелудочной железы и др.
♦
Гестационный диабет (диабет беременных)
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Группа метаболических заболеваний,
характеризующихся гипергликемией, которая является
результатом дефектов секреции инсулина, действия
инсулина или обоих этих факторов. Хроническая
гипергликемия при диабете сочетается с повреждением,
дисфункцией и развитием недостаточности различных
органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца
и кровеносных сосудов (ВОЗ, 2004)
В мире более 300 млн больных
различными  формами  диабета
В промышленно развитых странах
распространенность сахарного диабета —
5–6 % и наблюдается тенденция
к дальнейшему росту, особенно
в возрастных группах старше 40 лет
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

109
Человеческий инсулин — белок с небольшой молекулярной массой
5808, состоящий из 51 аминокислоты, образующих 2 полипеп-
тидные цепочки А и В, связанные 2 дисульфидными мостиками;
предшественник — проинсулин
Препараты инсулина различают по следующим критериям:
•
происхождению
•
способу  очистки  и  степени  чистоты
•
скорости наступления эффектов и их продолжительности
ИНСУЛИН
Инсулин
В30
А8 А10
Человеческий
Thr
Thr
IIe
Свиной
Ala
IIe
Бычий
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Tle Sys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Abn Tyr Cyb Abn
1
2
3
4
5
6
S
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 S 21
А-цепь
S
S
S
S
Phe Val Abn Gln Hib Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu
Arq
Gly
Phe
Phe
Tyr
Thr
Pro
Lys
Thr
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22
23
24
25
26
28
30 29
27
B-цепь
1921 г. Ф. БАНТИНГ и Дж.  МАКЛЕОД
совместно с БЕСТОМ и  КОЛЛИПОМ
(Торонто) выделили из поджелудочной
железы теленка инсулин
(Нобелевская премия, 1923 год)
1922 г. Э. П.  ДЖОСЛИН с успехом применил
в клинике первые препараты инсулина;
считается  пионером  клинической
диабетологии: «Инсулин — лекарство
для умных, а не для глупцов, будь то
врачи  или  пациенты»
1955 г. Ф. СЕНГЕР установил структуру
инсулина различных видов животных
(Нобелевская премия, 1958 год)
ИНСУЛИН. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
Ф. Сенгер
Ф. Бантинг

110
•
На сегодняшний день выпуск и применение инсулинов
животного происхождения в развитых странах мира
практически прекращены
•
Общественными  разрешительными  организациями  и  комите-
тами по биоэтике запрещены ксенотрансплантации (пересадки
органов от животных к человеку) и приготовление лекарств из
органов животных (передача через субстанции из органов
животных человеку болезней, в т. ч. вирусных)
•
Препаратами выбора для больных диабетом, получающих
инсулинотерапию, служат  рекомбинантный человеческий
инсулин или его аналоги
•
Все дети и подростки, больные ИЗСД, должны получать только
человеческий инсулин с момента диагноза и до конца жизни
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
По происхождению
♦
Животного происхождения (биосинтетическим путем из под-
желудочных желез животных) — плохоочищенные; средне- (моно-
пиковые — МП) и высокоочищенные (монокомпонентные — МС):
•
свиной (актрапид, монотард МС, семиленте и др.);
отличается от человеческого 1 аминокислотой
•
бычий (инсулин ленте GPP, ультраленте МС и др.);
отличается от человеческого 3 аминокислотами 
⇒
 обладает
большей  антигенностью,  чем  свиной
♦
Человеческий:
•
полусинтетическим методом (ферментно-химическая замена
в свином инсулине В-30-аминокислоты аланина на треонин):
хумодар Р, Б и др.
•
генноинженерной технологией:
рекомбинантный (ДНК гена человеческого проинсулина
помещают в E. coli или дрожжевую клетку и гидролизуют
проинсулин до молекулы инсулина): актрапид HM,
хумулин регуляр и др.
аналоги инсулина (замена природной последовательности
аминокислот изменяет фармакокинетику — 
↑
 всасывание,
Т
1/2
 и др.):  хумалог (инсулин лизпро),  эпайдра  (инсулин
глюлизин),  лантус  (инсулин  гларгин)  и  др.
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА

111
По способу очистки
♦
Плохоочищенные — кристаллизованные, не
хроматографированные; содержат примеси молекул
проинсулина, глюкагона, С-пептида, соматостатина и других
белков; содержание проинсулина > 10 000 частиц на миллион
частиц инсулина; производство прекращено
♦
Среднеочищенные  —  монопиковые (МП): кристаллизованные
и очищенные методом гелевой хроматографии; на хромато-
грамме один пик; содержание проинсулина от 50 до 3000:
актрапид и др.
♦
Высокоочищенные — монокомпонентные
(MC): кристаллизованные и очищенные
методом ионообменной хроматографии;
содержание проинсулина < 10 частиц
на  миллион  частиц  инсулина:
актрапид МС, семиленте МС,
монотард МС и др.
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
Вещества, добавляемые к инсулину
•
Для удлинения действия (зависит от кристаллизации инсулина):
протамин (белок со щелочными свойствами из молок лосо-
севых рыб); в 1936 году Х. К. Хагедорн создал препарат, содержа-
щий инсулин и протамин в изофанных, то есть равных коли-
чествах 
⇒
 НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна);
син.:  изофан-, протамин-инсулин; нейтральный рН за счет
фосфатного буфера; для образования протамином кристаллов
инсулина + небольшое количество цинка, фенола и/или крезола
цинк при нейтральных рН удлиняет действие инсулина 
⇒
инсулин-цинк-суспензия аморфная:  ленте, монотард и др.
(до 18 ч) и инсулин-цинк-суспензия кристаллическая: ультраленте
(до 22 ч); буферные свойства за счет ацетатного буфера
•
C целью кристаллизации (натрия хлорид) и придания буфер-
ных свойств (фосфат, ацетат, глицерин); при нейтральной рН
меньше побочных эффектов; фосфатсодержащий инсулин
никогда  не  смешивают  с  инсулин-цинк-суспензиями  (осадок!)
•
Для дезинфекции и консервации
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА

112
Комбинации для достижения постоянной
среднетерапевтической концентрации
•
Смеси инсулинов в одном шприце короткой и средней
длительности  действия  (только  НПХ-инсулин)  в  соотношениях
от 10:90 до 50:50 %
•
Готовые комбинированные препараты — 30 % простого и 70 %
НПХ-инсулина (новолин 70/30, актрафан-НМ (Ново-Нордиск),
профиль III (Лилли) или 25 % простого и 75 % НПХ-инсулина
(депот-Н-инсулин  фирмы  Хехст)  и  др.
Концентрации
•
40 ЕД (U-40) и 100 ЕД (U-100) инсулина в 1 мл
•
В большинстве стран начат перевод больных на инсулины U-100
•
Осторожность при наборе инсулина в шприцы с градуировкой
U-40 или U-100: градуировка шприцев на ЕД инсулина — это
градуировка по объему раствора (в шприцах U-40-инсулин:
4 ЕД инсулина соответствуют 0,1 мл раствора)
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
По продолжительности действия
Препараты
Начало
Пик, Длитель-
ч
ность,  ч
Ультракороткого действия
Аналоги инсулина: хумалог (ком-
5–10 мин
0,5–2
3–4
пания Лилли), эпайдра (Авентис)
Короткого действия
Актрапид НМ (Ново-Нордиск),
15–30 мин
2
5–8
инсуман  рапид  (Авентис),
хумулин Р (Лилли) и др.
Среднего действия
Инсулина цинк-суспензии аморф-
2–4 ч
6–8
12–14
ные и протамин-инсулин: инсуман
базал (Авентис), хумулин Н, илен-
тин II (Лилли), монотард НМ, про-
тафан НМ (Ново-Нордиск) и др.
Длительного действия
Инсулина цинк-суспензии кристал-
4–5 ч
8–12
24–36
лические: ультраленте МС, ультра-
тард НМ (Ново-Нордиск), хумулин
ультраленте (Лилли);  аналоги
инсулина: лантус и др.

113
Лекарственные формы и системы доставки
♦
Порошки для инъекций: п/к — при повседневном приеме,
в/в и интраперитониально — при коме
♦
Растворы для инъекций:
портативный инъектор в виде авторучки (для многократных
п/к  инъекций  при  интенсивной  инсулинотерапии)
системы с «замкнутым кругом» (инфузионные системы,
контролирующие уровень глюкозы в крови; только при
диабетической  коме)
системы с «открытым циклом» (инсулиновые помпы —
резервуар и помпа, запрограмированная на введение
регулярного инсулина с рассчитанной скоростью без
измерения уровня глюкозы; п/к, в/в, интраперитониально)
♦
Аэрозоли для интраназального введения
♦
Проводятся разработки по созданию пероральных форм
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
•
Стимулы  (глюкоза,  манноза,  аминокислоты  (аргинин,  лейцин),
вагусная активность) 
⇒
 
↑
 внутриклеточного уровня АТФ
⇒
закрытие АТФ-зависимых К
+
-каналов 
⇒ 
деполяризация 
β
-клеток
и открытие Са
2+
-каналов 
⇒ ↑ 
внутриклеточного уровня Са
2+
,
запускающего секрецию из проинсулина инсулина

жүктеу/скачать 2,48 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: