Генетика человеческих популяций. Частоты аллелей генов метаболизма лекарственных средств в различных популяциях человека
жүктеу/скачать 396,7 Kb.
|
1 2
Байланысты:фармакогенетика
- Бұл бет үшін навигация:
- НА ТЕМУ: «ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЙ. ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РАЗЛИЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ ЧЕЛОВЕКА»
|
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ РЕФЕРАТ по дисциплине: Основы фармакогенетики НА ТЕМУ: «ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЙ. ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РАЗЛИЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ ЧЕЛОВЕКА» Выполнила: студентка 3 курса 2 группы фармацевтического факультета Малыгина Кристина Сергеевна Проверила: Полуконова Наталья Владимировна САРАТОВ 2020 г. Содержание
ВВЕДЕНИЕ Роль наследственности в формировании индивидуального ответа на воздействие лекарственных средств была известна давно, однако понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным только при развитии методов молекулярной биологии и реализации международной программы «Геном человека». Фармакокинетические и фармакодинамические процессы, протекающие с участием различных белков организма человека (ферментов, ионных каналов, молекул-переносчиков, рецепторов), находятся под генетическим контролем. Различные наследуемые изменения (мутации и/или полиморфные варианты) в генах, кодирующих эти белки, могут приводить к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарства, в результате чего изменяется фармакологический ответ. Такие изменения в нуклеотидной последовательности ДНК могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Явление, когда в популяции существуют различные аллельные варианты одного и того же гена, носит название генетического полиморфизма. Множественные аллели генов называют полиморфными маркерами. Когда удается найти закономерность между определенным аллельным вариантом и каким-либо фенотипическим признаком, говорят об ассоциации полиморфного маркера с данным явлением. Полиморфизм соответствующих генов может быть причиной различий в фармакологическом ответе на лекарственные средства. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма лекарственных средств может существенно влиять на эффективность и безопасность фармакотерапии. Следовательно, выявление мутантных аллелей генов ферментов биотрансформации лекарственных средств (ЛС) позволит еще до их применения прогнозировать эффективность лечения и развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Изучение генетического полиморфизма позволит объяснить не только индивидуальные, но и межэтнические различия фармакологического ответа. В полиэтничной стране в различных ее регионах могут наблюдаться различия в действии ЛС. При этом можно ожидать вариативности как эффектов лекарственных средств, так и риска осложнений фармакотерапии. Таким образом, изучение фармакогенетических особенностей различных этнических групп позволит разработать для каждой из них рекомендации по организации фармакотерапии. Роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа С момента разработки метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) стало возможным выявлять и диагностировать полиморфные маркеры у пациентов (генотипирование). Методы генотипирования позволяют прогнозировать фармакологический ответ на лекарства, а значит, повысить эффективность и безопасность назначения ЛС, поскольку выявление соответствующего аллельного варианта у больного требует коррекции лечения (дозы, кратности введения, пути введения, замены препарата). Этот подход лежит в основе персонализированной медицины. Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа с клинических позиций можно классифицировать следующим образом: 1. Приводящие к серьезным НЛР (например, к дефициту глюкозо-6-фосфатдегирогеназы). При этом назначение некоторых препаратов противопоказано. 2. Приводящие к НЛР, не относящимся к серьезным (например, к носительству «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6, приводящему к фенотипу «медленного метаболизатора»). В подобных случаях требуется назначение ЛС в низкой дозе. 3. Неэффективность ЛС или низкая эффективность (например, дупликация функциональных аллелей гена CYP2D6, приводящая к фенотипу «быстрого метаболизатора»). Для лиц с подобными генотипами назначают ЛС в высокой дозе. Все этапы фармакокинетики ЛС, такие как, всасывание, распределение, биотрансформация и выведение, находятся под контролем соответствующих генов, кодирующих транспортеры ЛС и ферменты их биотрансформации. Лица принимающие ЛС являются метаболизаторами. В зависимости от активности ферментов биотранформации выделяются следующие группы: 1. «Экстенсивные» метаболизаторы (extensive metabolism, ЕМ) – лица с «нормальной» скоростью биотрансформации определенных ЛС, как правило, гомозиготы по «дикому» аллелю гена соответствующего фермента. К «экстенсивным» метаболизаторам относятся большинство населения. 2. «Медленные» метаболизаторы (poor metabolism, РМ) – лица со сниженной скоростью биотрансформации определенных ЛС, как правило, гомозиготы или гетерозиготы по «медленному» аллелю гена соответствующего фермента. Иногда выделяют и «промежуточные» метаболизаторы (intermedium metabolism, IM), к которым относят гетерозигот по «медленному» аллелю (при аутосомно-рецессивном типе наследования). Для медленных метаболизаторов необходимо тщательно подбирать дозы ЛС: доза должна быть меньшей, чем для экстенсивных метаболизаторов, чаще всего минимальной или даже меньше. 3. «Сверхактивные» или «быстрые» метаболизаторы (ultraextensivе metabolism, UM) – лица с повышенной скоростью биотрансформации определенных ЛС, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю гена соответствующего фермента или, что встречается чаще, несущие копии функциональных аллелей. У этой категории лиц регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. Следствием этого становится недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для «сверхактивных» метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для активных метаболизаторов, обычно это максимально допустимая доза ЛС. Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм генов CYP2D6 (ассоциирован с НЛР при приеме нейролептиков, антидепрессантов), CYP2C9 (ассоциирован с НЛР при приеме антикоагулянтов непрямого действия), CYP2C19 (ассоциирован с НЛР при приеме антидепрессантов), гликопротеина-Р (ассоциирован с неэффективностью антидепрессантов, противосудорожных ЛС, иммуносупрессоров). Полиморфизм семейства цитохромов P450 Цитохром Р-450, в литературе часто обозначаемый CYP, представляет группу ферментов, осуществляющих не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвующих в синтезе глюкокортикоидных гормонов, желчных кислот, простаноидов (тромбоксана А2, простациклина I2), холестерина. Цитохром Р-450 имеет множество изоформ – изоферментов. В настоящее время выделено более 1000 изоферментов цитохрома Р450. Изоферменты цитохрома Р-450 – представители различных семейств и подсемейств – различаются регуляторами активности (ингибиторы и индукторы) и субстратной специфичностью. Индивидуальные и популяционные различия в активности ферментов цитохрома Р-450: CYP1A2: быстрый, средний или медленный метаболизм кофеина CYP2B6: отсутствует у 3 — 4 % европейцев CYP2C9: дефицит у — 3 % европейцев CYP2C19: отсутствует активность фермента у 3 — 6 % европейцев и 15 — 20% азиатов CYP2D6: среди европейцев 5 — 8 % медленные метаболизаторы, среди азиатов < 1%, в африканских и ближневосточных популяциях большое количество быстрых метаболизаторов (дупликации гена) CYP3A4: всего несколько мутаций Многие гены CYP очень полиморфны, с аллелями, имеющими функциональные последствия для реакции на лекарственную терапию. Аллели CYP могут приводить к отсутствию, уменьшению или повышению активности фермента, влияя на скорость метаболизма многих лекарственных средств. Например, CYP2D6 — первичный цитохром в I фазе метаболизма активен более чем для 70 разных лекарств. Описаны 26 аллелей в гене CYP2D6, влияющие на его активность, понижая, устраняя или повышая ее. Согласно исследованию, в популяциях коренного населения Южной и Восточной Сибири – бурятов и телеутов – впервые продемонстрированы отсутствие CYP2D6*3 (2549del) и пониженная по сравнению с русскими встречаемость CYP2D6*4 (1846A) – аллелей, ответственных за формирование фенотипа «медленный метаболизатор» лекарственных веществ. Представители этих этнических групп имеют меньшую предрасположенность к развитию побочных эффектов при лечении лекарственными препаратами и невысокий риск онкологических заболеваний, ассоциированных с изученными вариантами гена CYP2D6. Однако усиливающаяся метисация привносит в популяции новые генные варианты и способствует повышению этого риска. В выборке русских Восточной Сибири встречаемость «дефектных» аллелей CYP2D6 ниже, чем у русских европейской части России, что может быть также учтено при проведении фармакотерапии. Ферменты цитохромов Р450 участвуют в активации некоторых препаратов. Например, кодеин, оказывающий болеутоляющее действие за счет преобразования в морфин — активный метаболит с 10-кратно повышенным действием. Преобразование выполняет фермент CYP2D6. Лица с низким метаболизмом, вызванным утратой активных аллелей в гене CYP2D6, не способны преобразовать кодеин в морфин, поэтому получат небольшую терапевтическую пользу. И, наоборот, для пациентов с повышенной скоростью метаболизма низкие дозы кодеина могут оказаться токсичными. Частота многих аллелей цитохромов Р450 различается в разных популяциях. Например, фенотип с медленным метаболизмом CYP2D6 присутствует у 1 из 14 европеоидов, редко встречается у монголоидов и практически отсутствует у американских индейцев. Полиморфизмы гена CYP2C9 обусловливают достижение терапевтического эффекта и возникновение нежелательных эффектов большого числа НПВС, противодиабетических препаратов, производных сульфонилмочевины и, что особо важно, непрямых антикоагулянтов. На необходимость определения полиморфных вариантов CYP2C9 при лечении варфарином указывают многие авторы. Важно, что в настоящее время разработаны алгоритмы фармакогенетического тестирования в реальной клинической практике. В большом числе работ установлено, что носители аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 нуждаются в более низких суточных дозах варфарина. Например, у больных, получавших низкую дозу варфарина (10,5 мг/нед), частота выявления аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 была в 6 раз выше, чем у получавших среднюю дозу. Установлено, что у носителей аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 существенно снижен клиренс S варфарина (клиренс R варфарина не различался). По результатам мета анализа 9 исследований установлено, что носительство аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению суточной дозы варфарина на 17 и 37% соответственно. Полиморфизм CYP2C9 приводит к 23 кратному увеличению риска кровотечений в период подбора дозы варфарина, но не повышает риск кровотечений при поддерживающей терапии (таблица — 1). Таблица 1 — Зависимость поддерживающей дозы варфарина от генотипов полиморфных маркеров гена CYP2C9
Ген CYP2C19 входит в подсемейство IIC генов цитохрома P450, ответственных за метаболизм или активацию некоторых препаратов, включая антидепрессанты (такие как «Амитриптилин» и «Кломипрамин»), антитромбоцитарный препарат «Клопидогрел», ингибиторы протонной помпы (такие как «Омепразол», «Эзомепразол» и «Лансопразол») и некоторые гормоны (например, прогестерон). Мутации в гене могут приводить как к снижению, так и к повышению активности фермента, за счет этого активность лекарственных средств, в метаболизме которых участвует S-мефенитонингидроксилаза, может отличаться у носителей разных генотипов. Известно несколько аллельных вариантов, связанных со снижением работы S-мефенитонингидроксилазы, и один, ассоциированный с повышением ее активности. Так, применение ингибиторов протонной помпы у людей с язвенной болезнью может быть менее эффективно, если пациенты являются носителями генетического варианта, связанного с высокой скоростью метаболизма препарата. В этом случае препарат будет быстро утилизироваться ферментом. При применении некоторых антидепрессантов («Циталопрам», «Эсциталопрам», «Серталин») у пациентов – носителей генетических вариантов, связанных со сниженной скоростью метаболизма лекарственного средства, будет выше риск развития побочных реакций (тошнота, рвота, диарея). Это происходит из-за замедленного метаболизма препарата в печени и повышения его концентрации в сыворотке крови. Пониженная вследствие генетических особенностей активность S-мефенитонингидроксилазы у пациентов, принимающих антитромбоцитарный препарат «Клопидогрел», может привести к неэффективности терапии, поскольку «Клопидогрел» – пролекарство, которое метаболизируется до активного вещества при участии этого фермента. Существуют аллели, связанные со снижением работы S-мефенитонингидроксилазы: CYP2C19-2, CYP2C19-3, CYP2C19-4, CYP2C19-5, CYP2C1-6, CYP2C19-7, CYP2C19-8. Из них наиболее значимы CYP2C19-2 и CYP2C19-3, поскольку они приводят к изменению структуры фермента. Известен также один полиморфизм, повышающий активность фермента, – CYP2C19 - 17 . Этот полиморфизм располагается в промоторной зоне гена и усиливает его экспрессию. По данным программы «1000 genomes», у восточно-европейских народов, к которым можно отнести и этнических русских, частота редких аллелей составляет 13,1% для CYP2C19-2, 0% для CYP2C19-3 и 22,2% для CYP2C19-17. Однако в разных регионах России распространенность минорных аллелей может отличаться от среднестатистических значений, поскольку этнический состав населения очень многообразен. Сегодня активно изучают влияние однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) разных семейств цитохрома Р450 и белков-транспортеров лекарственных средств на безопасность и эффективность фармакотерапии, разрабатывают клинические рекомендации по внедрению таких тестов в клиническую практику. Кроме этого известны расовые, этнические и географические различия в частоте встречаемости разных полиморфизмов в мире. Например, было обнаружено наличие полиморфизмов CYP2C9*3 (А1075С), CYP2C19*2 (G681A), CYP2C19*3 (G636A), CYP2C19*17 (C806T), CYP2D6*4 (G1846A), ABCB1 (C3435T), SLCO1B1*5 (T521C) в нанайской этнической группе (таблица 2). У пациентов с носительством этих полиморфизмов требуется более чуткий подход при назначении лекарственных препаратов с серьезными нежелательными реакциями. Кроме того есть достоверные различия в носительстве некоторых полиморфизмов между нанайцами и русскими. Таблица 2 — Сравнение частот аллелей изучаемых SNP между нанайцами и русскими Эти данные могут повлиять на выбор приоритетности для внедрения фармакогенетических тестов в клиническую практику в разных регионах России. Требуется изучить распространённость и других полиморфизмов в нанайской этнической группе, а также оценить частоту полиморфизмов в других этнических группах России. Полиморфизм гликопротеина Р Гликопротеин Р, являющийся продуктом гена MDR1, представляет собой АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных лекрственных средств. Основной функцией гликопротеина Р является ограничение проникновения различных веществ, в том числе и ксенобиотиков, через биологические барьеры, с дальнейшей экскрецией в мочу и желчь. Первоначально была обнаружена способность гликопротеина Р выводить из организма различные гидрофобные противораковые препараты, в дальнейшем список ЛС, относящихся к его субстратам, расширился. К субстратам гликопротеина Р относятся вещества, принадлежащие к разным классам химических соединений, включая целый ряд лекарственных средств. Наиболее важными, с медицинской точки зрения, его субстратами являются противоопухолевые препараты, сердечно-сосудистые средства, ингибиторы HIV-протеазы, иммуносупрессоры; также гликопротеин Р выводит из организма эпиподофиллотоксины, стероидные гормоны, некоторые пептиды, цитокины, продукты метаболизма клетки. В экспериментах на нокаутных мышах, у которых были инактивированы гены, кодирующие аналоги человеческого гликопротеина Р, было продемонстрировано значительное увеличение биодоступности и снижение клиренса различных ЛС, являющихся субстратами гликопротеина Р, в том числе дигоксина. Содержание гликопротеина Р значительно различаются у мужчин и женщин. Согласно некоторым исследованиям экспрессия гена, кодирующего гликопротеин Р (MDR1) у мужчин в 2,4 раза превышает женщин. Ученные считают, что именно этот феномен лежит в основе половых различий в фармакокинетике ряда ЛС у мужчин и женщин. Ген, кодирующий гликопротеин Р (MDR1) обладает полиморфизмом. В настоящее время активно изучается клиническое значение 4 аллельных вариантов, представляющих собой однонуклеотидные замены (singl nucleotide polimorphism). Два из них (G2677T и G2677A в 21 экзоне) являются структурными полиморфизмами т.е. приводят к изменениям в аминокислотной последовательности. Полиморфизмы C1236T (в 12 экзоне) и С3435Т (в 26 экзоне) локализованы в промоторной области гена MDR1 и приводят к изменению его экспрессии. Изучены многие полиморфные маркеры в гене MDR1, но предпочтение при исследовании ассоциаций с множественной лекарственной резистентностью отдают двум из них – C1236T и C3435T. Предполагают, что полиморфные маркеры C3435T и С1236Т приводят к изменению экспрессии гена MDR1. Наличие аллеля С полиморфизма С3435Т гена MDR1 увеличивает риск развития фармакорезистентности у больных с эпилепсией, при этом у лиц с наличием двух аллелей С наблюдается наиболее высокий процент фармакорезистентности. Наличие аллеля Т полиморфизма С1236Т гена MDR1 само по себе оказывает незначительное влияние на развитие фармакорезистентности у больных эпилепсией. Характер гаплотипа по полиморфным маркерам С1236Т и С3435Т гена MDR1 с высокой степенью достоверности ассоциируется с чувствительностью больных эпилепсией к антиконвульстантам. Частота аллельного варианта С3435Т значительно варьирует в различных этнических группах. В исследованиях in vitro было показано, что у индивидуумов с генотипом ТТ отмечается снижение экспрессии гена MDR1 в 12-перстной кишке, в CD56+ лейкоцитах, в почках. Снижение экспрессии гена MDR1 в кишечнике и почках должно приводить к снижению количества гликопротеина-Р в этих органах, и, следовательно, к более полному всасыванию и замедленному выведению ЛС-субстратов гликопротеина-Р. В результате, у индивидуумов с генотипом ТТ должны обнаруживаться высокие концентрации ЛС-субстратов гликопротеина-Р в плазме крови. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с возникновением симптомов гликозидной интоксикации при приеме дигоксина у больных с постоянной формой мерцательной аритмии (ПФМА); генотип ТТ и аллель Т являются генетическими факторами риска. Прогностическая ценность генотипирования по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 для прогнозирования гликозидной интоксикации составила 42% для положительного результата в случае выявления генотипа ТТ и 80% для отрицательного результата в случае выявления генотипов СС или CТ. Полиморфный маркер С3435Т гена MDR1 ассоциирован с повышением уровня равновесной концентрации дигоксина в крови; концентрация дигоксина достоверно выше у пациентов с генотипом ТТ по сравнению с пациентами, имеющими генотипы СС и СТ. Межэтнические различия в частотах аллелей полиморфного маркера С1236Т гена MDR1 наблюдались между казахами и русскими и между русскими и чукчами; различий в частотах генотипов по данному полиморфному маркеру в изученных группах не наблюдалось. Частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 не различались между русскими и казахами, но существенно различались между русскими и коренным населением Чукотского АО, а также между казахами и коренным населением Чукотского АО. жүктеу/скачать 396,7 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|
1 2