Травматология

преимущественно  кость  и  хрящ.  Особое  значение  вопросы  генетики 
приобретают  в  детской  ортопедической клинике,  так  как  большинство 
наследственных  заболеваний  скелета  проявляется  в  детском  воз­
расте.
По  данным  М.  В.  Волкова  (1968)  и  В.  А.  Ш турма  (1968),  врож­
денные  заболевания  опорно-двигательного  аппарата  занимают  особо© 
место  в  патологии  детского  возраста,  составляя  более  половины  всех 
врожденных  заболеваний  и  пороков  развития  у  детей.  В  действитель­
ности  они  встречаются,  по-видимому,  еще  чаще,  так  как  многие  за­
болевания  характеризуются  прогредиентным  (т.  е.  развивающимся  во 
времени)  течением  и  выявляются  в  последующие  периоды  жизни  че­
ловека.  Большинство  заболеваний  скелета  в  той  или  иной  форме 
являются  наследственными.  Наследственные  болезни  (в  том  числе 
наследственные  болезни  скелета)  можно  классифицировать  с  клини­
ческой  и  генетической  точек  зрения  [Бочков  Н.  П.,  1978].  Клиниче­
ская  классификация, 
основанная  на  системном  и (или)  органном 
принципе,  условна,  так  как  большинство  генных  мутаций,  а  тем  бо­
лее  хромосомные  и  геномные,  вызывают  генерализованное  поврежде­
ние  тканей,  захватывая  несколько  органов.  Вот  почему  многие  на­
следственные  ортопедические  болезни  проявляются  в  виде  синдромов, 
или  комплекса  патологических  признаков,  на  первый  взгляд  не  свя­
занных  между  собой.
С  генетической  точки  зрения  наследственные  ортопедические  за­
болевания,  как  и  любой  наследственный 
патологический  процесс,, 
классифицируют  так  же,  как  классифицируют  мутации,  поскольку 
они являются  этиологическими  факторами  болезней.
В  соответствии  с  существованием  генных,  хромосомных  и  геном­
ных  мутаций  наследственные  болезни  делят  на  две  большие  группы: 
хромосомные  и  генные.  Многие  хромосомные  болезнп,  например  та­
кие,  как  синдром  Дауна  (трисомия  21),  синдром  Эдвардса  (трисо- 
мия  18),  синдром  Шерешевского — Тернера  (45, ХО),  синдром  Клайн- 
фелтера  (47,  X X Y ),  синдром  Патау  (трисомия  в  группе  D)  и  др. 
сопровождаются  характерными  множественными  деформациями  ске­
лета.
Однако  в  наследственной  патологии  человека  и,  в  частности,  в  на­
следственной  ортопедической 
патологии,  хромосомные 
аберрации 
играют  меньшую  роль,  так  как  раз  возникнув,  они  быстро  отметаются 
отбором  пз-за  бесплодия 
или  нежизнеспособности 
хромосомных 
аберрантов.
Кроме  того,  количество  такого  рода  грубых  изменений  хромосом­
ного  аппарата  ограничено  23  парами  хромосом.  Число  же  возможных 
генных  мутаций  неизмеримо  больше  и  они  в  большей  степени  опре­
деляют  многообразную  наследственную  патологию  человека.  Поэтому 
гораздо  большую  опасность  для  человека  представляют  генные  мута­
ции и  вызванные  ими  генные  заболевания.
Генные  болезнп  делят  на  моно-  и  полигепные  (по  количеству  во­
влеченных  локусов).
Моногенные  болезнп  по  характеру  наследования  делят  на  три 
группы:  аутосомно-домпнантные,  аутосомно-рецессивные  и  сцеп­
36

ленные  с  Х-хромосомой.  Все  три  группы  представлены  в  наследст­
венной  ортопедической патологии.
По  аутосомно-доминантному  типу  наследуются  ахондроплазия, 
несовершенное  костеобразование,  врожденная  спондилоэпиметафи- 
зарная  дисплазия,  множественная  эпифизарная  дисплазия,  некото­
рые  формы  спондилоэпифизарной  дисплазии  и  псевдоахондроплазии, 
экзостозная  хондродисплазия  и  др.  По  аутосомно-рецессивному  типу 
наследуются  диастрофическая  дисплазия,  хондроэктодермальная  дис­
плазия,  большинство  типов  мукополисахаридозов,  спондилокосталь- 
ный дизостоз,  пикнодизостоз  и  многие  другие наследственные  систем­
ные  заболевания  скелета.
Рецессивным,  сцепленным  с  Х-хромосомой  типом  наследования 
характеризуются  мукополисахарндоз  II  типа  (синдром  Х антера),  не­
которые формы спондилоэпифизарной  дисплазии  и др.
Как  правило,  полигенные  или  мультифакториальные  болезни — 
это  болезни  с  наследственным  предрасположением.  К   ним  относят 
сколиоз,  врожденный  вывих  бедра,  врожденную  расщелину  губы  и 
неба,  косолапость,  косорукость  и  другие  костные  аномалии.
Среди  заболеваний  костно-суставного  аппарата  особое  место  зани­
мают  наследственные  системные  заболевания  скелета.  Системные 
костные  заболевания  являются  тяжелейшей  категорией  наследствен­
ных  болезней и составляют  обширную  группу  заболеваний,  этиология 
которых  до  настоящего  времени  плохо  знакома  как  ортопедам,  так  и 
генетикам.  Эго  генетически  детерминированные  поражения  соедини­
тельной  ткани  различной  специфичности,  включая  кости,  связки, 
склеры,  роговицу,  сухожилия,  фасции,  внутреннее  ухо,  а  при  ряде 
синдромов — такж е  соединительнотканную  основу  внутренних  орга­
нов,  хотя  ведущими  и  наиболее  часто  встречающимися  функциональ­
но  важными  признаками  являются  наруш ения  роста  и  развития 
костно-суставного  аппарата.  В  связи  с  этим  очевидна  необходимость 
углубленного  исследования  болезней  соединительной  ткани.  Систем­
ность  поражения  соединительной  ткани  и  обнаруживающийся  при 
генеалогическом  анализе,  а  также  известный  из  литературы  наслед­
ственный  характер  костных  дисплазий  диктуют  необходимость  при 
генетическом  обследовании  больных  выполнять  два  важнейших  усло­
вия:  1)  всесторонне  обследовать пробандов  с изучением  внескелетных 
изменений;  2)  принять  в  качестве  единицы  наблюдения  не  только 
больного,  но  и  его  семью.  К   настоящему  времени  под  нашим  наблю­
дением  находятся  свыше  800  семей,  больных  наследственными  си­
стемными дисплазиями скелета.
При  наследственных  заболеваниях  один  ген  может  влиять  на 
большое  число  признаков.  Это  явление  называется  плейотропией. 
Вместе  с  тем  один  и тот  же  признак  может  находиться под  контролем 
нескольких  разных  генов,  нарушение  которых  приводит  к  одному  и 
тому  же  эффекту  (генокопирование).  Оба  явления — плейотропия  и 
генокопирование — широко  известны  в  генетике  человека  [Боч­
ков  Н.  П.,  1978].  Их необходимо учитывать  при обследовании  больных 
наследственными  системными  заболеваниями  скелета.  Так,  у  членов 
семьи,  в  которой  есть  больной  несовершенным  остеогенезом,  может
37

обнаружиться  только  один  из  признаков  известной  триады  (ломкость
костей,  голубые  склеры,  тугоухость),  характерной  для  несовершен­
ного  остеогенеза,  а  именно — могут  быть  только  голубые  склеры  или 
только  тугоухость.  Тем  не  менее  такой  индивидуум  является  носите­
лем  патологического  гена  и  может  передать  заболевание  своим  детям, 
причем  у  ребенка,  унаследовавшего  патологический  ген  от  такого 
родителя,  могут  быть  любые  сочетания  признаков  триады,  включая 
переломы.
Примером  генокопирования  могут  служить  такие  заболевания, 
как  метатроппческая  дисплазия  и  болезнь  Книста,  лишь  недавно  раз­
деленные  как  самостоятельные  синдромы  из-за  весьма  сходной  кли­
нической  картины.  Между  тем  эти  два  разных  заболевания  являются 
генокопиями,  так  как  при  минимальных  различиях  в  клиническом 
проявлении  имеют  разный  тип  наследования  (аутосомно-доминант- 
ный  при  болезни  Книста  и  аутосомно-рецессивный  при  метатропиче- 
ской  дисплазии).
Прп  наследственных  заболеваниях  этиологический  фактор  (функ­
ционирование  мутантного  гена)  действует  постоянно.  Этим  объясня­
ется  тот  факт,  что  наследственные  заболевания  являются,  как  прави­
ло,  непрерывно  текущими,  прогрессирующими.  Прогредиентный  ха­
рактер  заболеваний  диктует  необходимость  наблюдения  за  больным 
наследственным  системным  заболеванием  скелета  в  динамике.  Это 
условие  лежит  в  основе  раннего  выявления  и  ранней  диагностики 
многих  наследственных  системных  костных  дисплазий,  особенно  та­
ких,  которые  манифестируют  не  с  рождения,  а  в  процессе  развития 
организма  (некоторые  типы  мукополисахаридозов,  такие,  как  муко- 
полисахаридоз  IV,  VI,  I —S,  эпифизарные  дисплазии,  гипохондропла- 
зня,  поздняя  форма  несовершенного  остеогенеза  и  др.).  Так  в  раннем 
детстве  многие  из  характерных  симптомов  наследственного  заболе­
вания  не  проявляются,  а  обнаруживаются  позднее,  п  тогда  синдром 
выявляется  полностью.  Поэтому  отсутствие  какого-либо  признака  за­
болевания  в  раннем  детстве  не  противоречит  диагнозу  (например, 
отсутствие  помутнения  роговицы при  IV  и  VI  типах  мукополисахари­
дозов) .
При  изучении  семей  с  наследственным  системным  заболеванием 
скелета  следует  иметь  в  виду  возможность  неполной  пенетрантности 
(отношение  числа  больных  или  пораженных  к  общему  числу  носите­
лей  гена  болезни)  и  изменчивой  экспрессивности 
патологического 
гена.  Так,  неполную  пенетрантность  демонстрирует  «проскок»  в  по­
колении,  когда  «здоровый»  в  отношении  признаков  несовершенного 
остеогенеза  отец  пробанда  является  несомненным  носителем  патоло­
гического  гена.
Полиморфизм  наследственных  костных  дисплазий,  характерный 
для  наследственных  заболеваний  вообще,  выражается  в  разпом  вре­
мени  появления  симптомов  или  начала  заболевания,  разной  степени 
выраженности  болезненных  проявлений  (количества  симптомов,  их 
тяжести,  прогредиентности  заболевания  и  т.  д.).  Вариации  в  прояв­
лении  наследственных  системных  заболеваний  скелета,  как  и  вообще 
в  проявлении  наследственных  болезней,  не  ограничены  только  кли-
38

ническими  характеристиками.  Они  выражаются  также  в  колебаниях 
значений  различных,  в  том  числе  лабораторных,  показателей,  кото­
рые  входят  в  общее  понятие  фенотипа.  С  генетической  точки 
зрения  проявления  фенотипического  полиморфизма  на  разных 
ступенях  организации  живой  материи  (организменном,  клеточном, 
субклеточном)  можно  назвать  разной  экспрессивностью  патологиче­
ского гена.
Так,  фенотипический  полиморфизм  мукополпсахаридозов  может 
выражаться  в  тяжести и  разном  возрасте  проявления костной  диспла­
зии,  в  различной  локализации  наибольших  изменений  скелета,  в  ва­
риабельности  степени  поражения  других  органов  и  систем — рого­
вицы,  внутреннего  уха,  печени,  селезенки,  сердечно-сосудистой  си­
стемы;  варьирует  степень  мукополисахаридурии  при  одном  и  том  же 
типе  мукополнсахаридоза — от  небольшой  до  5—10-кратной,  внутри­
клеточное  накопление  гранул  гликозаминогликанов  [Меркурьева Р. В. 
и  др.,  1974;  Меерсон  Е.  М.  и  др.,  1976].
На  современном  этапе  развития  клинической  медицины  не  под­
лежит  сомнению,  что  обследование  только  одного  больного,  пусть  и 
подробное,  уже  не  может  удовлетворить  исследователей.  Многие  воз­
можности  получения  информации,  представляющей  ценность  при 
изучении  клинического  течения  и  генетики  наследственных  заболе- 
ваний,  не  были  использованы,  пока  за  единицу  наблюдения  не  при­
няли  семью.
Клинико-генетическое  обследование  семей  пробандов  (т.  е.  лиц, 
по  поводу  болезни  которых  врач  составляет  родословную)  начинают 
с  составления  подробной  семейной  схемы,  куда  входят  сведения  о  за­
болеваниях не менее чем в  3—4 поколениях.  Дети одной родительской 
пары  называются  сибсами  (братья и сестры).  Собирание  генетическо­
го  материала  и  составление  родословных  требует  навыка  и  большой 
тщательности.  Часто  наследственные  заболевания  в  семье  усиленно 
скрывают,  или  «ответственность»  за  передачу  семейного  заболевания 
умышленно  перекладывают  на  противоположную  семейную  линию,
ilo   возможности,  все  члены  семьи,  доступные  обследованию,  должны 
быть осмотрены лично.  Есть  ряд  спорных ситуаций и еще  недостаточ­
но  изученных  форм  болезней,  при  которых  только  исследование  бли­
жайших  родственников  больного  в  состоянии  разрешить  диагностиче­
скую  трудность.
Примером  может  служить  больной  X.  A.,  IV
2
  мес,  который  поступил  для 
консультации 
в  детскую   поликлинику  ЦИТО  с  диагнозом  хондродистрофпп, 
выставленным  в  родильном  доме.  При  обследовании  у   ребенка  отмечено  уко­
рочение  верхних  и  ниж них  конечностей  относительно  туловища.  Голова  и лицо 
нормальные.  Диагноз  был  бы  в  этом  возрасте  затруднен,  если  бы  не  обследова­
ние  отца  пробанда,  у   которого  обнаруж ена  выраженная  картпна  врожденной 
спондилоэпиметафизарной  дисплазии.
При  составлении  родословных  требуется  характеристика  не  толь­
ко  случаев  изучаемого  заболевания  в  семье  и  лиц,  несущих  какую- 
либо  патологию,  но  и  характеристика  вполне  здоровых  членов  семьи, 
которые  по  возможности  такж е  должны  быть  обследованы.
39

Клинико-генетический  метод  изучения  родословной  дает  возмож­
ность  установить  наследственный  характер  изучаемого  признака  и 
тип  наследственной  передачи  мутантного  гена  в  пределах  одной 
семьи,  выявить  наличие  указаний  на  родственные  браки  родителей 
пробанда,  а  также  особенности,  связанные  с  различными  степенями 
пенетрантности  и  экспрессивности  мутантного  гена.  Исследование 
родословной  дает  возможность  выяснения  гомо-  и  гетерозиготности 
родителей,  сочетания  различных  признаков,  а  такж е  представляет 
основу  для  дальнейшего  анализа,  для  которого  используют  принципы 
генетического  исследования  с  различными  статистическими  методами 
обработки  данных  из  родословной.  Статистический  анализ  дает  воз­
можность  установить,  насколько  эмпирически  найденные  соотноше­
ния  соответствуют  менделевским  законам  расщепления.
Не  подлежит  сомнению,  что  наследственные  системные  костные 
дисплазии,  которые  расценивают  в  настоящее  время  как  одну  нозоло­
гическую  форму,  могут  быть  обусловлены  совершенно  разными  мута­
циями.  Клинически  сходное  заболевание  в  одних  семьях  наследуется 
рецессивно,  в  другпх — доминантно,  в  третьих — сцепленно  с  полом. 
В  качестве  примера  можно  привести  спондилоэпифизарную  диспла­
зию.  Причина  этого  заключается  в  том,  что  любая  особенность  орга­
низма  является  результатом  длинной  цепи  реакций,  каждое  звено 
которой  управляется  особым  геном,  и  что  блокада  (дефект)  любого 
звена  данной  цепи  реакции  приведет  к  дефекту  в  конечном  резуль­
тате,  т.  е.  к  аномалии.  Следовательно,  при  разных  типах  наследова­
ния  клинически  однородного  заболевания  внешне  сходная  клиниче­
ская картина  может  быть  связана  с  мутацией  разных  генов.  Посколь­
ку  каждое  подлинно  целостное,  наследственно  гомогенное  заболева­
ние  имеет  свой  первичный  дефект  и  характер  наследования,  то  тре­
буется  расчленение  на  отдельные  истинные  нозологические  формы, 
для  чего  важнейшее  значение  имеет  изучение  их  фенотипических 
проявлений.
Изучение  больного  наследственными  заболеваниями  скелета  на­
чинают  с  клинико-рентгенологического  обследования.  Генерализован­
ное  поражение  соединительной  ткани,  входящей  в  большинство  орга­
нов  и  систем  организма,  приводит  к  необходимости  при  клиническом 
обследовании  такого  больного  обращать  внимание  на  внескелетные 
изменения — поражение  органов  зрения,  слуха,  сердечно-сосудистые 
расстройства,  наличие  у  больных  грыжи,  нарушения  интеллекта,  ге- 
патоспленомегалпи,  крипторхизма,  нарушения  в  других  органах  и 
системах.  Для  выявления  некоторых  признаков  необходимо  участие 
специалистов.  Например,  такой  признак,  как  помутнение  роговицы, 
ягляется  существенным  критерием  в  диагностике  мукополисахарпдо- 
зов.  Между  тем  опнсапы  трудности  прп  диагностике  этого  признака, 
который  в  ряде  случаев  может  быть  выявлен  лишь  с  помощью  щеле­
вой  лампы.
Системность  поражения  соединительной  ткани  при  наследствен­
ных  костных  дисплазиях  дает  основание  полагать,  что  в  их  патоге­
незе  существенная  роль  принадлежит  нарушениям  обмена.  Очевидно, 
наследственно  обусловленная  блокада  одного  из  звеньев  обмена  ве­
40

ществ  соединительной  ткани  приводит  к  развитию  клинической  кар­
тины  заболевания.  При  генетически  детерминированных  нарушениях 
обмена  веществ  соединительной  ткани  в  патологический  процесс 
прежде  всего  вовлекается  костная  ткань,  что  приводит  к  грубым  на­
рушениям  роста,  деформациям  скелета,  нарушениям  функции  дру­
гих  органов.  В  связи  с  этим  особое  значение  для клинициста  приобре­
тают  лабораторные  диагностические  методы  исследования,  притом  не 
любые доступные  и возможные методы обследования  больных,  а  лишь 
те,  которые  адекватны  данному  виду  патологии  п  достаточно  полно 
и  достоверно  могут  отразить  характер  метаболических  процессов  в 
соединительной  ткани.
Одним  из  основных  компонентов  соединительной  ткани  являются 
мукополпсахариды,  или  глпкозаминогликаны  (термин,  широко  ис­
пользуемый  в  настоящее  время  в  литературе).  Это  биополимеры,  вхо­
дящие  в  состав  углеводпо-белковых  соединеппй — протеогликанов. 
Гликозаминогликаны  содержатся  в  высокой  концентрации  в  хряще, 
коже,  костях,  сухожилиях,  аорте,  коронарных  сосудах.  Роль  глико- 
заминогликанов  в  структурной  организации  соединительной  ткани  в 
норме  и  при  патологии  несомненна,  поэтому  особое  значение  в  изу­
чении  костных  дисплазий  имеет  изучение  обмена  гликозаминоглика- 
нов  на  уровне  метаболитов  и  мутантных  ферментов.
Биохимический  патогенез  заболеваний  соединительной  ткани  сло­
жен  и  связан  с  нарушением  метаболизма  как  специфических,  так  и 
неспецпфических  компонентов  ткани.  Тем  не  менее  изучение  биохи­
мии  соединительной  ткани,  проводимое  на  различных  уровнях,  в  том 
числе  и  на  целостно-физиологическом,  может  представить  весьма 
ценную  информацию  к  характеристике  фенотипа  и  к  анализу  фено­
типического  полиморфизма  заболеваний.
Не  менее  существенна  роль  морфологических,  гистологических, 
цитохимических  и  электронно-микроскопических  исследований  в  изу­
чении  различных  нарушений  формообразовательных  процессов  сое­
динительной  ткани  при  наследственных  системных 
заболеваниях 
скелета.
Следует  отметить,  что  до  последних  лет  опубликованные  данные 
о гистологической  структуре  костно-хрящевой  ткани  при наследствен­
ных  системных  заболеваниях  скелета  давали  весьма  незначительную 
информацию,  так  как  были  основаны  на  изучепин  недостаточно  хоро­
шо  дифференцированных  заболеваний.  Это  создало  пеструю  гистоло­
гическую  картину  гетерогенной  группы  дисплазий.  Успехи  в  разви­
тии  клинической,  рентгенологической,  генетической,  биохимической 
диагностики  наследственных  системных  костных  заболеваний  способ­
ствовали  эффективности  морфологических  исследований  в  получении 
более  достоверных  данных.  Исследования  показали,  что  большинство 
наследственных  спстемныых  костных  заболеваний  связано  с  четкой 
аномалией  костно-хрящевой  ткани.  Однако  при  некоторых  заболева­
ниях  гистологические  изменения  характерны  и  могут  быть  диагности­
ческим  критерием  (диастрофическая  дисплазия,  болезнь  Кнпста), 
а  при  других — изменения  неспецифичны  [Kimoin  D.,  1976].
В  последнее  десятилетие  получили  распространение  электропно-
41

микроскопические  исследования  при  наследственных  системных  забо­
леваниях  соединительной  ткани.  Очень  удобна  для  изучения  ультра­
структуры  соединительнотканных  клеток  культура  фибробластов,  ко­
торая  находит  в  настоящее  время  широкое  применение  при  диагно­
стике  наследственных  дисплазий  скелета,  как  системных  заболеваний 
соединительной  ткани  [Павлова  М.  Н.,  1975;  Меерсон  Е.  М.  и  др., 
1976;  Брускина  В.  Я.  и  др.,  1977].
Анализ  ультраструктур  дает  возможность  получить  сведения  об 
особенностях  нарушения  клеточного  метаболизма  на  уровне  клеточ­
ных  органелл.  Например,  основной  ультраструктурной  особенностью 
фибробластов  кожи  при  мукополисахаридозах  является  наличие 
крупных  вакуолей,  прозрачных  или  заполненных  содержимым  раз­
личной  электронно-оптической  плотности,  ограниченных 
однокон­
турной мембраной.  По  мнению  большинства  исследователей,  содержи­
мым  вакуолей  являются  гликозаминогликаны,  которые  в  избытке  на­
капливаются  в  тканях  больных  мукополисахаридозом.  При  других 
формах  наследственных  системных  заболеваний  скелета  можно  обна­
ружить различные ультраструктурные изменения — расширение эндо- 
плазматического  ретикулума,  гипертрофию  пластинчатого  комплекса, 
дегенеративные  изменения  митохондрий.
Обнаружение  ультраструктурных  изменений  у  фенотипически 
здоровых  родителей пробандов дает  основание  полагать,  что  электрон­
но-микроскопические  исследования  могут  быть  использованы  при 
изучении  гетерозиготного  носительства,  а  такж е  в  пренатальной  диа­
гностике,  особенно  тех  групп  наследственных  системных  заболеваний 
скелета,  биохимический  дефект  которых  еще  не  установлен  [Kolm  G. 
et  al.,  1975].
Изучение  химических  процессов  в  клетках  организма  характери­
зует  переход  генетических  исследований  с  организмениого  на  клеточ­
ный  уровень.  Объектом  исследований  становятся  клеточные  культу­
ры,  полученные  от  больного  и  выращенные  in  vitro.  Определение 
спектра лпзосомальных  ферментов  в  культивированных  фибробластах 
дает  весьма  ценные  материалы  к  раскрытию  генетической  гетероген­
ности наследственных  системных костных  дисплазий.
Тонко  реагируют  на  функциональные  и  патологические изменения 
при  наследственных заболеваниях  лейкоциты  крови  [Нарциссов  Р.  П., 
1968;  Лецкий  В.  В.,  1973].  С  помощью  цветных  реакций  на  мазках  пе­
риферической  крови  можно  обнаружить  в  лейкоцитах  нарушения 
обменных  процессов,  связанные  с  тем  или  иным  патологическим  со­
стоянием  организма.  Методом,  предложенным  Н.  Muir  (1963),  в  мо­
дификации  В.  К.  Ильиной  было  показано  накопление  гликозамино- 
гликанов  в  лейкоцитах  больных  различными  формами  наследствен­
ных  системных  костных  заболеваний  [Ильина  В.  К.,  Меерсон  Е.  М., 
1981].

жүктеу/скачать 14,73 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: