Цитохром Р450 жүйесі катализдейтін реакциялар Биотрансформацияның бірінші фазасында реакцияға қабілеті төмен қосылыстар ферменттік гидроксилденуге түседі. Бұл түрлену ары қарай заттарды полярлық қосылыстарға конъюгациялауға мүмкіндік береді. Жалпы гидроксилдендіруші ферменттер монооксигеназалар болып табылады,олардың коферменті темірқұрамды гем. Гемнің тотықсызданған формасы көміртегі тотығын (СО)-ні байланыстырады және жарық толқынының 450 нм кезінде өзіне тән жұтылуды жүргізеді. Сондықтан ферменттердің мұндай топтары цитохромдар Р450 (цитР450) деп аталады.
Сурет 1. Ксенобиотиктердің гидроксилдену (І фаза) және конъюгациялану (ІІ фаза) реакциялары (цитохром Р450 –тәуелді реакция). (RH-ксенобиотик, К-конъюгацияға қатысатын топ (глутатион, глюуронил т.б.), М.м. - молекулалық масса.
Цит Р450 жүйесі зат алмасуының көптеген үдерістеріне қатысады, мысалы, стероидтық гормондардың, өт қышқылдарының, эйкозаноидтардың, сонымен бірге қанықпаған май қышқылдарының синтезіне.
Цит Р450-тәуелді монооксигеназалар НАДФН және молекулалық оттек (О2) қатысуымен әртүрлі заттардың ыдырауын катализдейді. Бұл кезде оттектің бір атомы субстратқа қосылады, ал екіншісі су құрамына босатылады. Реакцияға монооксигеназадағы НАДФН+Н+ коферментінен тотықсыздану эквивалентін ауыстырушы қызметті атқаратын флавопротеин қатысады. Ол электрондарды молекулалық оттекке тасымалдайды.
RH + O2 + NADFH + H+ ROH + NADF + H2O
Бауырда, сонымен бірге стероидтық гормондарды өндіретін бездерде және басқа да мүшелерде цит Р450 ферментінің басқа да формалары кездеседі.
Бауыр ферменттерінің субстраттық әсерлесу ерекшелігі жоғары емес. Олар, біршама тиімді түрде, алифаттық немесе ароматтық сақинасы бар полярсыз қосылыстардың тотығуын катализдейді. Оларға ағзаның эндогендік субстраттары жатқызылады, мысалы стероидтық гормондар, сонымен бірге түрлену жолымен инактивтелген дәрілік заттар.
Көптеген цит Р450-тәуелді реакциялардан келесі бірнеше мысалдарды келтіруге болады. Медициналық препараттар мен стероидтардың метаболиттік айналуларында орталық рольді ароматтық сақиналарды гидроксилдендіру жатқызылады. Бұл жағдайда ангулярлы метилдік топтар гидроксиметильдікке дейін тотығады. Эпоксидтендіру жоғары реакцияласуға қабілетті заттарға әкеледі және жиі жағдайларда олар улы өнімдер болып табылады. Мысалы, бензпиреннің эпоксидке биотрансформациялануы, олар мутагендік әсерге қабілетті.
ЦитР450-тәуелді дезаминдену реакциясы гетероатомдағы (О, N немесе S) алкилдік орынбасушыларды альдегид түрінде бөледі.
Ксенобиотиктер залалсыздануының І фазасындағы мүмкін түрлену реакциялары. Кесте 1.
Каталиттік цикл Цит Р450 қатысуымен жүретін каталиттік реакцияның механизмі белгілі. Гем тобының шешушіролі бұл молекулалық оттекті реакцияға қабілетті формаға айналдырады, ал ол жоғарыдағы реакцияны жүргізеді. Бастапқы стадияда темір атомы үш валентті. Цитохром гем тобының маңымен байланысады. Бұл темірді үш валентті формадан екі валентті формаға тотықсыздандырып ары қарай О2 молекуласын қосылдырады. Ары қарай электрондардың тасымалдануы және темір атомының тотығуы өтеді, темір атомы байланысқан оттекті асқын тотыққа дейін тотықсыздандырады. Аралық өнімнен гидроксил ионы су молекуласын және оттекті реакцияға қабілетті молекуласын түзіп бөлінеді. Бұл радикалдағы темір формалды түрде төрт валентті. Оттектің активтелген атомы субстраттың С-Н байланысымен әсерлесіп гидрокситопты түзеді. Реакция өнімінен арылған соң фермент бастапқы қалпына қайта келеді.
Биотрансформацияның бірінші стадиясында түзілген бөгде заттардың метаболизмінің өнімдері ары қарайғы детоксикацияға екінші стадия реакциялары көмегімен түседі.
