Фармакология в рисунках и схемах

179
Серотонина адипинат, адроксон
(продукт окисления адреналина)
Механизм действия: серотонин, адреналин 
↑
 агрегацию тром-
боцитов, вызывают вазоконстрикцию, что способствует возникно-
вению тромбоцитарных тромбов; 
↑
 прочность капилляров; серо-
тонин также 
↑
 образование тромбина
Показания:
•
паренхиматозные и капиллярные кровотечения при операциях
и травмах
•
тромбоцитопении  и  тромбоцитопатии
•
гипо- и апластические анемии, болезни Виллебранда I типа,
Верльгофа, геморрагические васкулиты
Побочные эффекты:  серотонина адипинат — при быстром
введении боль по ходу вены; боль в животе, в области сердца,
↑
 АКД, тошнота, диарея, 
↓
 диуреза
ПРОАГРЕГАНТЫ
Кальция хлорид и глюконат
Механизм действия: кальций непосредственно участвует в
агрегации и адгезии тромбоцитов, а также способствует
образованию тромбина и фибрина (
↑
 образование
тромбоцитарных и фибринных тромбов)
Показания:
•
как средство, уменьшающее проницаемость сосудов, при
геморрагических васкулитах
•
как гемостатическое при легочных, желудочных, носовых,
маточных кровотечениях, а также перед операцией
•
при кровотечениях, связанных со 
↓
 кальция в плазме крови
(после переливания больших количеств цитратной крови,
плазмозаменителей)
Побочные эффекты: при быстром в/в введении отмечается
ощущение жара («горячий укол»); возможна остановка сердца,
↓
 АКД; при подкожном введении кальция хлорида — некроз
тканей
ПРОАГРЕГАНТЫ

180
Протромбин
            
Тромбин
Тромборезистентность
 сосудов
 (
кровоток
и
 гемодилюция
, 
гладкость
 эндотелия
,
фибриновый
 монослой
, 
гепариноиды
, 
Р
gI
2
,
тромбомодулин
, 
белок
 С
, 
белок
 S)
Антитромботические
 факторы
(гепариновый
 кофактор
 II, 
антитромбин
 III,
активаторы
 плазминогена
, 
антитрипсин
,
С
-ингибитор
, 
протеаза
-нексин
 и
 др
.)
Непрямые
антикоагулянты
Антитромбин
 III +
Плазминоген
(профибринолизин
)
Плазмин
(фибринолизин
)
Антиактиваторы (
ααααα
2
-a
нтиплазмин
)
Эндотелий
Протеин
 С
Протеин
 S
Гирудин
Гепарин
Тканевый
 фактор
VII
а
Витамин
 К
Контактная
 активация
Тромбомодулин
 +
тромбин
IXa
VIIIa
Xa
Va
ФЛ
 Са
2+
ФЛ
 Са
2+
АНТИГЕМОСТАЗ
Система
фибринолиза
XIIa, 
тромбин
,
протеазы
,
урокиназа
Фибриноген
Фибрин
-мономер
Фибрин
-полимер
Стабилизированный
фибрин
XII
XIIa
XIa
ВМК ПК
X
ІІІ
a
Активирован
-
ный
 протеин
 С

181
Гепарин и его низкомолекулярные фракции
(фраксипарин (надропарин), эноксапарин,
дальгепарин и др.), сулодексид; гирудин
(десульфатогирудин) и его препараты (гирутен,
гирулог); натрия цитрат и др.
Классификация по механизму действия
♦
Ингибиторы  тромбина  (фактор IIа):
•
прямые  (специфические),  т.  е.  действующие  независимо  от
антитромбина III (избирательно и обратимо связываясь
с активным центром тромбина, устраняют все его эффекты:
превращение фибриногена в фибрин, 
↑
 факторов V, VIII,
XIII, агрегацию тромбоцитов):  гирудин  (полипептид слюны
пиявок) и его препараты
•
непрямые (в комплексе с антитромбином III): гепарин
нефракционный и препараты его низкомолекулярных
фракций
АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
♦
Антикоагулянты:
прямого действия: гепарин и его низкомолекулярные
фракции (фраксипарин, эноксапарин, дальгепарин и др.),
сулодексид, гирудин и его препараты, натрия цитрат
непрямого действия: производные кумарина
(неодикумарин, синкумар (аценокумарол), варфарин,
фенпрокумарол), производные индандиона (фенилин)
♦
Фибринолитические:
прямого действия: фибринолизин, гепарин, трипсин
непрямого действия (активизирующие профибринолизин):
стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа, алтеплаза
♦
Антиагреганты:  АСК,  дипиридамол,  пентоксифиллин,
тиклопидин, клопидогрел (плавикс), реопро, ламифибан,
тирофибан
АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

182
Гликозаминогликан,  представляющий  смесь  фракций
сульфатированных  мукополисахаридов  с  разной  длиной
полимерной цепи от 3000 (низко-) до 40 000 дальтон
(высокомолекулярных); выделен в 1916 году из печени (hepar),
находится в секреторных гранулах тучных клеток
идуроно-
глюкуроно-
глюкозамин
вая кислота
вая кислота
Биологическим действием и сродством к антитромбину обладает только
30 % гепарина, имеющих пентасахаридный активный центр (глукороновая,
идуроновая кислоты, глюкозамин). Сильнейшая органическая кислота
(из-за остатков серной кислоты и наличия карбоксильных групп) 
⇒
 очень
сильный отрицательный заряд 
⇒
 является анионным полиэлектролитом
Источники получения
•
Препарат нефракционного гепарина (НГ) из слизистой оболочки кишеч-
ника свиней и легких крупного рогатого скота (доза в ЕД); свиной более
активен; натриевая и кальциевая соли по активности одинаковы (натрие-
вая вызывает меньше побочных реакций — гематом в месте инъекции)
•
Препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) — путем деполимери-
зации из НГ
Фармакодинамика
•
Связываясь с антитромбином III (АТ III), резко 
↑
 его активность (в 1000 раз) 
⇒
инактивация тромбина (IIa), протромбиназы (Xa), IXa, XIa, XIIa,
плазмина и калликреина
↓
 протеолитической активности тромбина и других энзимов
(фактор XIII), стабилизирующих фибрин (особенно в венах)
•
За счет сильного отрицательного заряда связывается
с рецепторами на интиме сосудов и тромбоцитов (+
 ↓
 тромбина)
⇒ ↓
 агрегации тромбоцитов
•
Гепарин только катализирует антитромбин-протеазную реакцию,
оставаясь интактным: после завершения реакции высвобождается
из комплекса «IIa + AT III + гепарин» и может вновь использоваться,
а комплекс «IIa + AT III» удаляется эндотелиальной системой
•
При отсутствии АТ III — резистентность к гепарину
•
Для 
↓
 тромбина необходимы высокомолекулярные фракции 
⇒
 у НГ
антитромботическое и антикоагулянтное действие; для 
↓
 фактора Xa
— низкомолекулярные фракции 
⇒ 
препараты НМГ обладают анти-
тромботическим действием и практически не влияют на коагуляцию
ГЕПАРИН

183
Многообразие эффектов обусловлено его высокой
реакционной способностью как полианиона: 
↓↓↓↓↓
 многих
ферментов (плазмин, трипсин, калликреин, фосфатазы,
пепсин и др.), стабилизацией эндотелия и др.
•
Противоатеросклеротический  — «просветляющий эффект»,
то есть 
↓↓↓↓↓
 атерогенных веществ:
↑
  липопротеиновой  липазы  (гидролиз  триглицеридов
в составе хиломикронов и ЛПОНП);
↓
 пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладко-
мышечных  клеток  сосудистой  стенки
•
Гипогликемический,  антитоксический
•
Иммуносупрессивный (нарушения кооперации Т-
и  В-лимфоцитов, 
↓ 
системы  комплемента)
•
Противовоспалительний, аналгезирующий, ранозаживляющий,
противоаллергический (
↓
 гиалуронидазы, 
↓
 проницаемости
сосудов, антагонист гистамина, серотонина, адреналина)
•
Диуретический калийсберегающий (
↓
 избыточный
синтез  альдостерона)
•
Сосудорасширяющий, коронарорасширяющий
(
↓
 тонуса резистивных и коронарных сосудов)
•
Ангиопротективный
ФАРМАКОДИНАМИКА ГЕПАРИНА
Введение:  в/в (болюсно и инфузионно — с лечебной целью), п/к
(в область живота — профилактически), а также ингаляционно,
трансдермально; в ЖКТ инактивируется
Биодоступность: при п/к НГ — 15–20 %; НМГ — 90 %
Начало действия: при в/в — немедленно, при п/к — через
30 мин; эффект длится 4–5 ч; НМГ — 8–12 ч
Распределение: в крови связывается с
гепариннейтрализующими белками; быстро (особенно при в/в)
захватывается эндотелием сосудов, макрофагами, откуда
постепенно высвобождается; при п/к связывается более прочно +
другими клетками 
⇒
 уровень в крови более стабильный; НМГ
мало связывается белками крови, эндотелием, клетками
Биотрансформация: в клетках эндотелия и макрофагах,
а затем и в печени гепариназой деполимеризуется
Выведение:  неизмененный  и  деполимизированный  почками,
Т
1/2
 
≈
 1 ч (НМГ 
≈
 1,5–4,5 ч)
ФАРМАКОДИНАМИКА ГЕПАРИНА

184
•
Лечение острых тромбозов (особенно венозных) и эмболий
(острый инфаркт миокарда, предынфарктное состояние,
тромбоз легочной артерии, мозговых артерий, почечных вен,
илеоцекальных сосудов, тромбоэмболия у беременных,
стадия гиперкоагуляции ДВС-синдрома и пр.) — болюсно в/в
5000–10 000 ЕД, затем капельно 900 ЕД/ч или фракционно —
каждые 4 ч 75–100 ЕД/кг (вначале СД = 60–90 тыс. ЕД,
в последующем — 30–35 тыс. ЕД)
•
Профилактика тромбозов (операции, диагностические проце-
дуры на сосудах, сердце, органах таза, нижних конечностей;
гемодиализ, искусственное кровообращение; ИБС, сердечная
недостаточность; после родов, ожогов, обморожений, сепсисе,
при травматическом шоке и др.) — п/к по 5000–10 000 ЕД
каждые 8 или 12 ч
•
Местно:  тромбофлебит  поверхностных  вен,  хроническая
варикозная болезнь, асептические инфильтраты и др.
(лиотон, гепариновая мазь)
•
В комплексной терапии больных бронхиальной астмой,
ревматизмом, гиперальдостеронизмом, гломерулонефри-
том, атеросклерозом и др.
ПРИМЕНЕНИЕ ГЕПАРИНА
Оптимальность терапии
♦
Активное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) —
допустимо 
↑ 
нормы (27–35 с) в 1,5–2 раза
♦
Время свертывания крови — 
↑
 нормы (5–7 мин) в 2–2,5 раза
Особенности препаратов НМГ
•
Обладают  антитромботическим  действием  (не  влияют  на
коагуляцию);  обеспечивают  локальный  тромболизис
(
↑
  эластичность  эритроцитов, 
↓
  миграцию  лейкоцитов,
↑
 тканевых активаторов плазминогена); не влияют на
агрегацию тромбоцитов
•
⇒
 профилактика венозного тромбоза у ортопедических,
хирургических, неврологических, терапевтических больных и
неотложная помощь острой тромбоэмболии легочной
артерии
•
Преимущества фармакокинетики (более предсказуема, 
↑
 био-
доступность, пролонгирование действия) 
⇒
 вводятся 1–2 раза
в сутки п/к без контроля показателей свертывания крови
•
Реже вызывают кровотечения и тромбоцитопению
ПРИМЕНЕНИЕ ГЕПАРИНА

185
♦
Геморрагии (у 10–30 % больных, часто из операционных ран
и забрюшинной гематомы, гематомы в месте инъекций),
тромбоцитопении (у 6–16 % больных; в связи с иммуноген-
ностью НГ; изредка тяжелый т. н. «синдром белых тромбов»
— внутрисосудистая агрегация тромбоцитов и артериальный
тромбоз)
♦
При 
↑
 чувствительности  аллергические реакции
(анафилактический  шок,  гипертермия)
♦
При длительном приеме (более 5 месяцев) алопеция,
остеопороз (
↑
 паратиреоидина, остеокластов),  тошнота,
рвота, диарея
При тяжелых кровотечениях в/в медленно вводят
антидот гепарина — протамина сульфат (белок,
получаемый из спермы лосося и других видов рыб);
1 мг нейтрализует 100 ЕД гепарина
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЕПАРИНА
♦
Производные кумарина — неодикумарин, синкумар
(аценокумарол, тромбостоп), варфарин, фенпрокумарол
♦
Производные индандиона — фенилин
Фармакодинамика
•
Антагонисты  витамина K (антивитамины)
•
Нарушают восстановление эпоксида витамина К в микросомах
печени 
⇒
 
↓
 карбоксилирование II, VII, IX, X факторов, а также
протеинов С и S, т. е. опосредовано 
↓
 коагуляционный гемостаз
•
⇒
 действуют только  in vivo, эффективны  при венозных
тромбозах
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Филлохинон-
монооксигеназа
Эпоксид витамина К
Непрямые
антикоагулянты
Витамин К-
эпоксидредуктаза
Витамин К
Микросомы печени

186
Фармакокинетика
Всасывание: в тонком кишечнике хорошее (80–90 %) 
⇒
введение пероральное
Связь с альбуминами: 90 %!
Начало действия: период полуэлиминации угнетаемых
факторов свертывания крови длительный 
⇒
 действие
препаратов развивается через 8–72 ч, продолжительно и после
отмены длится 24–72 ч!
Биотрансформация: в печени за счет микросомального
окисления (Р450); некоторым свойственна энтеропеченочная
циркуляция
Выведение: почками, Т
1/2
 различен: 2 ч (неодикумарин), 42 ч
(варфарин)
Кумуляция: у большинства выраженная
Непрямые антикоагулянты часто взаимодействуют
(фармакокинетически и фармакодинамически) с другими
лекарствами и изменяют свой эффект при разных
заболеваниях!
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Взаимодействия,  вызывающие
                ↑
 эффекта
                    ↓
 эффекта
     Фармакокинетическое
        Фармакокинетическое
↓
 элиминации: амиодарон,
↑
 элиминации: адсорбенты,
циметидин,  дисульфирам,
индукторы микросомального
метронидазол,  миконазол,
окисления печени (барбитураты,
триметоприм/сульфа-
рифампицин)
метоксазол
↓
 связывания  с альбумином:
↓
  всасывания:  холестирамин
фенилбутазон
     Фармакодинамическое
        Фармакодинамическое
↑
 угнетение синтеза витамина Диуретики,  витамин  К
К: цефалоспорины 3-го и 4-го
Факторы организма:
поколений — дополнительное
наследственная  резистентность,
воздействие  на  гемостаз:
гипотиреоз,  гиперлипидемия
аспирин, гепарин; болезни
печени,  тромбоцитопения,
дефицит  витамина  К,
↑
 потребности в витамине К:
клофибрат, тиреотоксикоз
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

187
Нежелательные эффекты
Лечение антикоагулянтами — сложная задача для врача
(протромбиновый индекс = 40–50, 2 раза в неделю!).
Лечение строго индивидуально!
♦
Кровотечения (0,9–2,7 %), кровоизлияния
♦
Реже — диарея, гепатит, васкулит, экзема, некроз кожи,
алопеция, синдром «голубых пальцев стоп»
♦
Наследственная резистентность к кумаринам
♦
Тератогенность
Антидот — препараты витамина К,
при необходимости переливание крови
Принципы назначения
♦
Немедленный результат — антикоагулянты прямого действия
♦
Длительное лечение — антикоагулянты непрямого действия
♦
Комбинация: прямые антикоагулянты, через 2–4 дня —
непрямого действия
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Показания к назначению
Длительная терапия для предупреждения и лечения
венозных тромбозов
♦
Предупреждение  системной  эмболизации  при  наличии:
тромбофлебитов глубоких вен конечностей, флеботромбозов;
протезирования клапанов сердца; ИБС; мерцания/трепетания
предсердий;  тяжелой  сердечной  недостаточности;
ишемических  инсультов;  ревматического  поражения  сердца;
атеросклероза коронарных и других сосудов
♦
Лечение острой тромбоэмболии легочной артерии
или ее рецидивов
♦
Предупреждение идиопатического тромбоза и семейного
предрасположения к нему
♦
Врожденный и приобретенный дефицит
факторов свертывания крови
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

188
ФИБРИНОЛИТИКИ
Ликвидирует только
свежие фибринные
тромбы в венах, ред-
ко применяется
Антигенные свойст-
ва 
⇒
 аллергия, то-
лерантность к пре-
парату
То же
Лишена антигенных
свойств
То же
75 000–
120 000
47 000
139 000
33 000
70 000
+
–
+
+
+
Кровь человека
Бета-гемолитичес-
кие стрептококки
Ацилированный
комплекс  стреп-
токиназы  и  плаз-
миногена
Культуры  клеток
эпителия  почеч-
ных канальцев
Рекомбинантный
тканевый  актива-
тор плазминогена
Фибрино-
лизин
Стрепто-
киназа
Анистре-
плаза
Уро-
киназа
Алте-
плаза
Сродство
к фибрину
Молекуляр-
ная масса
Препарат
Источник
Примечание
ФИБРИНОЛИТИКИ
•
 Прямые — фибринолизин, гепарин, трипсин
•
 Непрямые (активизирующие профибринолизин) —
стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа, алтеплаза
Фармакодинамика
Способствуют растворению фибринных тромбов — тромболи-
зису  (венозные лизируются легче, чем артериальные)
Внешний механизм активации
(тканевые активаторы)
Тканевый активатор плаз-
миногена (t-РА), урокиназа
почек, из бактерий
(стрептокиназа)
Непрямые  фибринолитики
(препараты на основе
активаторов)
Внутренний механизм активации
(плазменные активаторы)
Комплекс «фактор XIIа
+ калликреин + ВМК»,
активированные
протеины C + S
Плазминоген
(профибрино-
лизин)
Плазмин
(фибринолизин)
+
+
Продукты
распада
Фибриноген
Фибрин
Фибринопептиды
(продукты протеолиза)
Тромбин (IIa)

189
Инициаторы и активаторы
Ингибиторы агрегации
агрегации  тромбоцитов
 тромбоцитов
Коллаген
–
АДФ
Аденозин и его стабилизаторы
Норадреналин (через 
α
2
)
α
2
-Адренолитики
Серотонин
Антисеротониновые  средства
Гистамин
Антигистаминовые  средства
Тромбин
Гепарин
Ионы кальция
Блокаторы кальциевых каналов
цГМФ и его индукторы
цАМФ и его индукторы (через
 
β
-адренорецепторы и ингибито-
ры  ФДЭ)
Арахидоновая кислота
Декстраны,  альбумин
Тромбоксан А
2
Простациклин  I
2
АНТИАГРЕГАНТЫ
Показания к назначению
♦
Острый инфаркт миокарда  (первые 4–6 ч)
♦
Тромбоэмболия легочной артерии (5–14 дней)
♦
Периферические артериальные тромбозы
♦
Тромбоз центральной вены сетчатки, печеночных, почечных и
других вен, кроме нижних конечностей
♦
Тромбоз дополнительных сосудистых шунтов, протезов
клапанов сердца
Нежелательные эффекты
•
Кровотечения 
⇒
 контроль протромбинового времени, АЧТВ
(
↑
 вдвое), уровня фибриногена, количества тромбоцитов;
комбинируют с гепарином, АСК
•
Аллергические реакции: неспецифические реакции на белок
(гиперемия лица, боль по ходу вены, а также за грудиной и в
животе), лихорадка, крапивница
•
Артериальная гипотензия
ФИБРИНОЛИТИКИ

190
♦
↓↓↓↓↓
 синтез тромбоксана А
2
: ингибиторы ЦОГ —
(АСК (малые дозы!), аспирин-кардио (325 мг);
ингибиторы тромбоксантинсинтетазы (дазоксибен)
♦
Блокаторы рецепторов на тромбоцитах:  АДФ (тиклопидин,
клопидогрел (плавикс));  ФАТ (кетотифен, препарат гинко
двулопастного — танакан); серотонина (кетансерин),
гликопротеиновых типа IIb/IIIa (реопро, ламифибан,
тирофибан, ксемилофибан и др.)
♦
Ингибиторы ФДЭ + аденозиндезаминазы (
↑
 содержание цАМФ
и  аденозина  в  тромбоцитах):  дипиридамол,  пентоксифиллин
♦
↑↑↑↑↑

жүктеу/скачать 2,48 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: