Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом ф-т, 2020г

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
1 
ГЛАВА 2. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ 
«Вся патология это патология клетки». 
Рудольф Вирхов 
Каждая область науки и искусства имеет свою элементарную единицу изучения. В музыке это нота, в 
танцевальном исскустве - па, в физике - атом, в химии - молекула и т.д. Медицина - это и искусство, и 
наука. Ее основной единицей, как у искусства, всегда был пациент, а как у науки - клетка.
Повреждение клетки является начальным звеном в патогенезе болезни. Действие патогенных факто-
ров может вызвать повреждение на различных уровнях организации живого организма: субклеточном, 
клеточном, тканевом, органном, системном и организменном. Так как клетка является структурно-
функциональной единицей организма, то в основе развития любой патологии лежит повреждение клетки.
Изменения структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функции клетки, развивающихся 
под воздействием патогенного фактора и приводящие к нарушению ее жизнедеятельности, называются 
повреждением клетки.
Из определения следует, что влияние патогенного фактора не всегда приводит к повреждению клет-
ки (рис. 2.1). Благодаря запуску адаптивных механизмов клетка в определенной степени способна поддер-
живать внутриклеточный гомеостаз. В связи с этим существенную роль играет также уязвимость клетки по 
отношению к данному фактору. Например, недостаточное поступление кислорода в течение нескольких 
минут может серьезно повредить нейроны и вызвать их гибель, тогда как повреждение кардиомиоцитов в 
этих же условиях может быть еще обратимым, а фибробласты в целом существенно при этом сопротив-
ляются. Приведет ли патогенное воздействие к адаптации или к повреждению зависит от характера 
фактора, силы действия, длительности, внутриклеточных условий и микросреды клетки: степени 
дифференциации, кровоснабжения, температуры и т.д. 
Исследования выявили следующие общие закономерности: чем быстрее клетка делится и чем боль-
ше она потребляет кислород, тем больше вероятность ее повреждения. Например, наиболее чувствитель-
ными к гипоксии являются клетки коры головного мозга, а к ионизирующему излучению – клетки кожи, 
слизистых, имунная ткань. Если воздействие слишком сильное или длительное, то защитные и восстанови-
тельные системы клетки становятся неэффек-
тивными и она повреждается необратимо, т.е. 
погибает. 
Термин 
«смерть» 
может 
использоваться как синоним необратимого 
повреждения биологических структур, начиная 
с клеточного уровня организации.
Под влиянием повреждающего фактора 
клетки способны поддерживать жизнедеятель-
ность в широком диапозоне путем изменения их 
обмена, размера и формы. Например, при не-
достаточном поступлении кислорода для синте-
за АТФ клетки могут использовать анаэробный 
гликолиз. Конечно, у этого процесса есть свои 
ограничения и цена, в этом случае из 1 
молекулы глюкозы образуются всего лишь две молекулы АТФ (вместо 38), и продукт этого процесса – 
молочная кислота способствует развитию внутриклеточного ацидоза.
Нормальная клетка
(гомеостаз)
Обратимое 
повреждение
АДАПТАЦИЯ
ПОВРЕЖДЕНИЕ
КЛЕТКИ
Необратимое
повреждение
Апоптоз
Некроз
Повреждающий фактор
Если адаптация не 
возможна
Умеренное, 
проходящее
Тяжелое, 
прогрессирующее
СМЕРТЬ КЛЕТКИ
Повторяю-
щееся
СТАРЕНИЕ
КЛЕТКИ
3
Рис. 2.1. Изменения, развивающиеся 
под 
действием 
пореждающего фактора.

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
2 
В случае устранения действия повреждающего фактора умеренно поврежденная клетка способна 
восстановить нарушенный гомеостаз и вернуться в исходное состояние. Иногда, после таких испытаний, 
клетка становится более устойчивой при повторном действии того же фактора. Это явление получило 
название гормезис (с греческого hórmēsis – быстрое движение, вспышка). Это может иметь особое зна-
чение для профилактики различных заболеваний
1
.
Если после прекращения действия повреждающего фактора клетка все еще способна вернуться в 
исходное состояние, то повреждение считается обратимым, а, если нет – необратимым. В последнем 
случае можно сказать, что клетка начинает погибать, «выбирая» при этом наиболее «удобный» вид смерти. 
Виды клеточной смерти будут обсуждены в конце этой главы. В некоторых случаях несмотря на то что 
клетка полноценно не восстанавливает свое предшевствующее «здоровое» состояние, но и не погибает, а 
«получает право» на существование без деления. В этом случае клетка считается старой. 
Обратимость повреждения в зна-
чительной степени зависит также от 
степени повреждение
различных 
компонентов клетки. Например, уме-
ренная гипергидратация клетки, уме-
ренный энергодефицит приводят к 
обратимому повреждению, если конеч-
но прекращается действие повреж-
дающего фактора. Необратимое пов-
реждение 
вызывают 
грубые 
пов-
реждения мембраны (разрыв), клеточ-
ного ядра (кариолизис, кариорексис – 
распад клеточного ядра и т.д.), высво-
бождение лизосомальных ферментов и 
их активация в цитоплазме (что при-
водит к аутолизу клетки лизосомаль-
ными гидролазами), массивный вход 
ионов кальция в клетку и т.д. (рис. 2.2).
2.1.
ЭТИОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ
Факторы, вызывающие повреждение клетки по происхождению бывают экзогенными и 
эндогенными, инфекционными и неинфекционными, а по характеру – физические, химические и 
биологические (рис. 2.3).
Вышеуказанные факторы, в основном, имеют свои мишени. Например, дефицит кислорода нарушает 
функции митохондрий, мишенью химических факторов часто являются белки, механический фактор, 
прежде всего, повреждает цитоплазматическую мембрану, а ионизирующее излучение, активирующее 
свободно-радикальные процессы, может повредить фосфолипидные, белковые и нуклеинокислотные 
компоненты клетки.
1
По некоторым данным одним из видов гормезиса был применен тестем Тиграна Великого, Мигрдатом VI, который 
боялся, что его, как и отца, могут отравить и с этой целью он принимал небольшие дозы ядов. Вот почему явление 
получило название мигрдатизм. Однако, этой идеей не следует слишком увлекаться, т.к. вместо положительного 
воздействия может развиться хроническое отравление и клетки в конечном итоге гибнут.
Рис. 2.2. Морфологические проявления обратимого и необратимого 
повреждений клетки.

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
3 
Рис. 2.3. Классификация причин по характеру. 
2.2. ПАТОГЕНЕЗ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ 
Независимо от происхождения или характера повреждающего фактора, основными механизмами 
повреждения клетки являются:
1. Нарушения энергетического обеспечения клетки, 
2. Повреждение мембранного и ферментных систем клетки, 
3. Дисбаланс ионов и воды в клетке, 
4. Нарушения наследственной программы и/или механизмов ее реализации, 
5. Расстройства регуляции жизнедеятельности клетки. 
1. Нарушение энергообеспечения жизнедеятельности клеки. Такие механизмы часто являются 
пусковыми, особенно, если причиной повреждения клетки является гипоксия. 
Известно, что в норме большая часть АТФ синтезируется в результате окислительного фосфорилиро-
вания в митохондриях. Следовательно, нарушения синтеза АТФ развивается при недостаточности кислоро-
да и/или субстратов (особенно глюкозы), инактивации ферментов цикла Кребса, повреждении митохонд-
рий, разобщении окислительного фосфорилирования. В последнем случае энергия, образующаяся в рез-
ультате процесса окисления, направлена не на фосфорилирование АДФ, а выделяется в виде тепловой 
энергии. К разобщителям окислительного фосфорилирования относятся избыток жирных кислот, 2,4-ди-
нитрофенол, большие дозы тироксина и катехоламинов, избыток ионов кальция и т.д.
2. Повреждение мембранной и ферментной системы клетки играет значительную роль в нарушении 
жизнедеятельности клетки, особенно важна его роль в процессах необратимого повреждения. Для 
представления этих механизмов следует вспомнить, что клеточная мембрана состоит из фосфолипидного 
бислоя, в которую внедрены белковые молекулы.
Повреждение клеточной мембранной системы может происходить по следующим механизмам: 
а) Усиление свободно-радикальных реакций (СРР) и перекисного окисления липидов. Свободные 
радикалы – это молекулы, которые имеют неспаренный электрон во внешней орбите. Это придает им 
высокую реактивность: для спаривания собственного электрона они «отнимают» электроны у других 
веществ (фосфолипидов, белков, нуклеиновых кислот), окисляя и повреждая их. В течении нормальной 
жизнедеятельности клетки формируются ряд свободных радикалов кислорода и азота, которые имеют 
важное значение в определенных процессах: транспорте электронов в дыхательной цепи, синтезе 
простагландинов и лейкотриенов, пролиферации и созревании клеток, фагоцитозе, метаболизме 
катехоламинов, разрушении чужеродных веществ (ксенобиотиков), сигнальной и т.д. 

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
4 
Образование большей части реактивных форм кислорода (РФК) связано с митохондриями: в норме 
около 2% кислорода превращается в супероксидный радикал. Затем из него образуется другая РКФ – 
перекись водорода (Н
2
О
2
), в итоге может образоваться наиболее активная РФК – гидроксильный радикал. 
Образование свободных радикалов усиливают 
прооксиданты
, важными из которых являются Fe
2+
, Cu
+
, 
гомоцистеин. Fe
2+
является главным участником реакции Фентона
2
. 
Противодействуют прооксидантам и свободным радикалам 
антиоксидантные системы
клетки, 
которые нейтрализуют свободные радикалы или смягчают сдвиги, вызванные их избытком. Различают 
ферментные
и 
неферментные
антиоксиданты. К ферментным антиоксидантам относятся: каталаза, 
супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и редуктаза, которые уменьшают количество свободных 
радикалов. К неферментным антиоксидантам относятся витамин Е (токоферол), убихинон, эстрогены, 
аскорбиновая кислота, соединения селена, ферритин и т.д. Последний связывает железо, необходимое для 
образования наиболее токсичных форм кислорода, что является главным отрицательным последствием 
реакции Фентона. 
Свойством свободных радикалов обладает также оксид азота - NO, который благодаря своей двойст-
венности получил название молекулы Януса. Янус считался римским богом времени, перемен и дверей. 
Он обычно изображался двуликим: одно лицо смотрит в прошлое, другое - в будущее. Эта двойственность 
побудила ученых называть NO молекулой Януса. С одной стороны NO активирует гуанилатциклазу, что 
вызывает ряд физиологических и адаптивных сдвигов: активация ряда протеинкиназ, удаление из клеток 
избыточного кальция, активация синтеза белков теплового шока, угнетение апоптоза, вазодилятация т.д. 
Однако в случае взаимодействия с супероксидом она может преобразоваться в пероксинитрит, 
чрезвычайно агрессивный прооксидант, который может вызвать инактивацию ферментов, повреждение 
ДНК, окисление липидов, нитрацию и окисление белков, а также активацию матричных металлопротеаз. 
Под воздействием свободных радикалов происходит окисление мембранных фосфолипидов с 
образованием липидных перекисей. Этот процесс называется свободно-радикальным перекисным 
окислением липидов - СПОЛ. Накопление конечных продуктов СПОЛ приводит к их группированию: 
образованию мицелл, сопровождающееся повышением проницаемости и образованием кластеров 
(структурные дефекты в мембране) (описанное получило название детергентного воздействия конечных 
продуктов СПОЛ). В результате становится возможным неконтролируемый вход и выход в клетку
катионов и других органических и неорганических веществ. Окисление тиоловых (-SH) групп мембранных 
белков и ферментов приводит к образованию тиоловых мостиков, к развитию конформационных
изменениий белков, т.е. инактивации. 
Таким образом, усиление СРР имеет патогенное значение, являющееся следствием нарушения 
динамического баланса про- и антиоксидантных систем. Повреждение макромолекул (и клетки в целом) 
под воздействием активных форм кислорода называется оксидативным стрессом. 
б) Компоненты, входящие в состав мембраны могут быть повреждены под действием ряда гидролити-
ческих ферментов. Большинство из них в клетке находятся в неактивном состоянии. В условиях 
повреждения клеток «разрушительные» фосфолипазы и протеазы могут активироваться. Например, 
избыток ионов кальция в цитоплазме активирует ряд ферментов, в том числе протеазы (например, 
кальпаин), АТФ-азы, фосфолипазы. Наиболее существенна активация фосфолипазы А
2
, так как под его 
действием происходит расщепление мембранных фосфолипидов и образуется арахидоновая кислота и 
запускается арахидоновый каскад. Последний протекает двумя путями: циклооксигеназному (ЦОГ) и 
липоксигеназному (ЛОГ). Под действием ЦОГ образуются простагландины и тромбоксан A
2
, а под 
2
В процессе реакции Фентона из перекиси водорода образуется наиболее активный окислитель: гидроксид радикал-
Fe
2+
+ H
2
O
2
→
Fe
3+
+ OH· + OH
−
. При доступности большого количества супероксида радикала (образующееся при 
нарушениях функций митохондрий) образующийся Fe
3+
может восстановится до Fe
2+
, превращаясь в главную 
движущую силу данной реакции. 

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
5 
действием ЛОГ-лейкотриены. Эти вещества называются эйкозаноидами и являются медиаторами 
повреждения, играющими важную роль в патогенезе воспаления, аллергии, боли и др. (обсудим в 
соответствующих разделах). В результате не только нарушается целостность клеточной мембраны, но и 
запускаются ряд патогенетических механизмов.
Расщепление мембранных фосфолипидов также приводит к образованию мицелл и кластеров. 
в) Активация лизосомальных протеаз. Под действием патогенных факторов повреждаются мембраны 
лизосом (как и любая биологическая мембрана), повышается их проницаемость или они разрушаются, в 
результате чего высвобождаются и активируются содержащиеся в них гидролитические ферменты. 
Разрушение лизосом могут вызвать как специфические факторы, такие как эндотоксин бактерии брюшного 
тифа, алмазная пыль, а также неспецифические изменения, такие как внутриклеточный ацидоз, РФК, 
активация перекисного окисления липидов и т.д. В результате сильному гидролизу подвергаются различ-
ные протеины: ферменты, регуляторные белки, белки цитоскелета и пр. Последний сопровождается 
значительным увеличением проницаемости клеточной мембраны (в зависимости от степени повышения 
проницаемости может развиваться не только некроз, но и апоптоз), снижением кинетических свойств 
фермент, разрушением клеточных структур. По существу, клетка разлагается, это называется аутолизом. 
г) Внедрение амфифильных соединений в мембрану и их детергентный эффект. Вследствие 
активации вышеуказанных процессов в клетке накапливаются амфифильные (и водорастворимые, и 
жирорастворимые) соединения: гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты, лизофосфолипиды, 
которые способны проникать через мембрану и фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной 
зоне мембраны, что приводит к образованию широких кластеров и микроразрывам. 
д) Торможение восстановления поврежденных или «изношенных» липидных, белковых компонентов 
мембраны, а также значительное угнетение их синтеза 
de novo
. Так, при гипоксическом повреждении 
дефицит АТФ приводит к подавлению синтеза фосфолипидов. В результате уменьшается скорость 
обновления всех клеточных мембран, в том числе и митохондриальных, что может привести к 
усугублению энергетического кризиса. 
е) Изменения нормальной конформации макромолекул существенно влияют на физико-химическое 
состояние мембраны клетки. Особенно это относится к внеклеточным доменам белков, которые играют 
роль рецепторов. Изменения конформации могут снизить афинность (сродство) рецепторов к их лигандам, 
что приведет к нарушению межклеточного взаимодействия и активности мамбран-связанных ферментов. 
з) Нарушение клеточного метаболизма приводит к накоплению в клетке гидрофильных соединений, 
например: молочная кислота, ионы Н
+
, увеличивающие осмотическое и онкотическое давление в клетке, 
что приводит к гипергидратации. В результате мембрана растягиваясь отделяется от цитоскелета и 
разрывается. 
3. Вследствие вышеупомянутых двух механизмов в клетке нарушается ионный и водный баланс. Это 
в основном относится к ионам K
+
, H
+
, Ca
2+
, Mg
2+
, Cl
-
, участвующих в жизненно важных процессах:
возбуждения, передачи потенциала и т.д. В частности, в клетке увеличивается концентрация ионов Na 
+
, H
+
и Ca 
2+
и, наоборот, уменьшается количество K
+
и Mg
2+
. 
Причинами увеличения содержания внутриклеточного натрия являются: 

Энергетический кризис, вследствие которого нарушается деятельность Na/K насоса. 

Повреждение цитоплазматической мембраны, что приводит к усилению тока ионов Na
+
из 
внеклеточного пространства в направлении градиента в клетку. 
Последствиями увеличения содержания внутриклеточного натрия являются: 

Повышение внутриклеточного осмотического давления, что приводит к активному входу воды и 
гипергидратации клеток (набуханию). В результате возможно растяжение мембраны и ее разрыв. 

Нарушения электрогенеза (нарушение потенциалов покоя и действия, деполяризации), в следствие 
чего, в первую очередь, страдают возбудимые ткани. 

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
6 

Нарушение ионообменных механизмов Na
+
-Ca
2+
и Na
+
-H
+
, что приводит к накоплению ионов Ca
2+
и 
водорода в цитоплазме и его последствиям. В норме упомянутые ионообменные механизмы «работают» в 
направлении натриевого градиента (два Na
+
проникают в клетку, взамен один Ca
2 +
удаляется, или один Na
+
входит в клетку, взамен один Н
+
удаляется) и могут считаться возможностью освобождения клетки от 
избыточного кальция и водорода. Поскольку в условиях повреждения клетки градиент натрия затухает, то 
ослабевает и движущая сила указанных ионообменных механизмов. 
Являясь важным участником внутриклеточной сигнализации, Ca
2+
принимает участие в осуществле-
нии и регуляции функций клетки, однако его содержание в цитоплазме должна строго контролироваться. 
В этом вопросе важное значение имеет накопление Ca
2+
во внутриклеточных депо - митохондриях и эндо-
плазматической сети, гидрофобность цитоплазматической мембраны (ограничивает его проникновение из 
внеклеточного пространства), требуемая активность Na
+
-Ca
2+
инообменного механизма, нормальное энерго-
обеспечение клетки, при котором кальцевый насос будет полноценно функционировать, вовлекая Ca
2+
из 
цитоплазмы в ЭПР. 
Увеличение ионов кальция в цитоплазме имеет двойное действие для большинства клеток (рис. 2.4). 
NOS 
↑
NO 
↑
Активация 
гуанилатциклазы
Активация 
кальциевых насосов
Восстановление 
ионного баланса
Фосфолипазы
Расщепление 
ДНК
АТФазы
Расщепление 
фосфолипидов
Распад белков мембран и 
цитоскелета
Повреждение мембран
Повреждение ядра
Протеазы
Эндонуклеазы
Энергетический кризис
Потеря
АТФ
Открытие поры 
митохондриальной 
проницаемости
Умеренное повышение
Кальциевый стресс
Активация функций клетки
Избыток 
Ca
2+
Рис. 2.4. Двоякое воздействие избытка ионов кальция в клетке.
При умеренном увеличении, в основном, наблюдается активация функций клеток за счет активации 
кальций-зависимых ферментативных систем. Ионы кальция косвенно стимулируют также энергетические 
процессы, например активируют ферменты цикла Кребса. Ca
2+
также стимулирует синтез NO-синтазы, 
который способствует увеличению цГМФ, последний, в свою очередь, активирует удаление избыточных 
ионов кальция из цитоплазмы в межклеточное пространство или во внутриклеточные депо. 
При повреждении клетки нарушается деятельность митохондрий, снижается потенциал митохонд-
риальной мембраны и прекращается окислительное фосфорилирование. В результате снижения потенциа-
ла мембраны в митохондриях уменьшается накопление Ca
2+
. Снижение уровня АТФ в клетке нарушает дея-
тельность эндоплазматической Ca
2+
-АТФазы, а увеличение концентрации Na
+
в клетке отключает обмен-
ную систему Na
+
-Ca
2+
. Все это увеличивает содержание Ca
2+
в цитоплазме, что запускает из неспецифичес-
ких молекулярных механизмов повреждения клетки кальциевый стресс. Заметим, что содержание Ca
2+
в 
цитоплазме является маркером повреждения клетки, и чем оно выше, тем тяжелее повреждение. 
Механизмы кальциевого стресса. 

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
7 

В целях защиты от чрезмерного количества кальция в цитозоле, митохондрии и эндоплазматическая 
сеть захватывают избыток кальция. Однако в условиях повреждения это может ухудшить ситуацию, т.к. 
они сами становятся дополнительным источником Ca
2 +
образуя порочные круги. 

Избыток ионов кальция может стимулировать процессы перекисного окисления липидов. 

Энергетический обмен также нарушается: с одной стороны гиперактивация кальций-зависимых АТФ-аз 
истощает запасы АТФ, а с другой стороны, под действием избыточного кальция возможно открытие во 
внутренней мембране отверстие митохондриальной проницаемости, что приводит к уменьшению разности 
потенциалов между двумя сторонами мембраны, которая является движущей силой синтеза АТФ. Большие 
количества кальция также способны расщеплять окислительное фосфорилирование. 

И наконец, при накоплении кальция в цитоплазме активируются аутокаталитические процессы: акти-
вируются различные разрушительные ферменты, способные разрушать различные компоненты клетки. 
Например, под действием активированной в этих условиях фосфолипазы A
2 
разрушаются фосфолипиды 
мембраны, калпаины (кальций-зависимые цистеиновые протеазы) вызывают десктрукцию различных 
клеточных белков, эндонуклеазы расщепляют нуклеиновые кислоты. В зависимости от плотности и 
продолжительности действия могут активироваться каспазы, осуществляя апоптотическую гибель клетки. 
Промежуточные 
и 
конечные 
продукты 
клеточного 
метаболизма 
(молочная 
кислота, 
пировиноградная кислота) являются кислотами, однако величина рН клетки должна быть строго 
постоянна, поскольку ею обусловлена функциональная активность особенно белковых компонентов 
(ферментов, канальцев, стенки помпов, белков цитоскелета и т.д.). Именно поэтому клетка обладает 
способностью поддержания КОР посредством буферов, Na
+
-H
+
ионно-обменных механизмов и т.д. 
В условиях повреждения клетки увеличивается внутриклеточное содержание ионов водорода, т.е. 
развивается 
внутриклеточный ацидоз
. Заметим, что существенное значение имеет накопление молочной 
кислоты, причиной которого является угнетение окислительного фосфорилирования с одновременной
активацией анаэробного гликолиза. Последний изначально будучи адаптацией клетки и путем синтеза 
АТФ («лучше меньше, чем ничего») в условиях энергетического кризиса в случае продолжительности или 
выраженности существенно нарушает внутриклеточный рН. Здесь мы еще раз убеждаемся, что любой 
процесс адаптации потенциально патогенный. Причины и последствия увеличения внутриклеточного H
+
показаны на рисунке 2.5. 
Рис. 2.5 Причины и последствия внутриклеточного ацидоза. 
внутриклеточный ацидоз 
Усиление образования кислых 
веществ в клетке (лактат, пируват, 
жирные кислоты) 
Нарушения буферных 
систем 
Нарушение обменного 
механизма Na
+
-H
+
Нарушение 
функциональных 
свойств белков 
(денатурация, 
дефолдинг) 
Активация 
лизосомальных 
гидролитических 
ферментов 
Повышение 
проницаемости 
мембран 
Активация обменнного механизма 
Na
+
-H
+
, который в усугубляет 
нарушение водно-электролитного 
баланса 

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
8 
4. Нарушения наследственной программы клетки и/или механизмов ее реализации. Последние 
особенно важны для малигнизации клеток и процессов онкогенеза (см. главу «Патофизиология 
опухолевого роста»). Нарушения наследственной программы клетки могут вызвать:
а) Повреждение ДНК
. Как известно, геном содержит всю необходимую информацию для сложной 
жизнедеятельности организма и подвержен беспрестанному воздействию внешних и внутренних 
повреждающих факторов. По некоторым расчетам, каждый день в каждой клетке происходит до 100000 
микроповреждений ДНК. Для поддержания нормальной жизнедеятельности единственным выходом из 
данной ситуяции является непрерывная репарация этих повреждений.
Репаративная система ДНК быстро реагирует на повреждения и исправляет их подавляющее 
большинство. Если же повреждение гена исправить не удается, то развивается мутация - стойкое 
скачкообразное изменение гена. Белок кодируемый этим геном дефективный, в этом смысле нарушается 
осуществление наследственной программы на первой стадии, т.е. нарушается генетическая программа. 
Заметим, что мутация может быть так опасной, что запускается программа самоуничтожения - апоптоз. 
б) Нарушения экспрессии генов
. Естественный процесс синтеза белка на основе генетического кода
предполагает синтез матричной РНК, которая должна перейти из ядра в цитоплазму для синтеза белка в 
рибосомах в процессе трансляции. Нарушения экспресии генов могут возникнуть в следующих случаях: 

«Сайленсинг» гена или гиперэкспрессия. Сайленсинг гена может вызвать метилирование ДНК или же 
ацетилирование гистонов в данном участке хромосомы. В этом случае комплекс синтезирующий иРНК не 
связывается с ДНК. В клетках у женщин такой статус имеет большая часть X хромосом. Действует также 
обратный механизм: активация экспрессии некоторых генов может также иметь повреждающее значение 
для клетки. 

Гипер- и гипопродукция соответствущей миРНК
3
может изменить количество мРНК данного гена, 
вследствие чего происходит гипер- или гипопродукция данного белка. 
А. Синтез белка и его фолдинг в норме
Б. Ответная реакция на нарушение фолдинга белка
Белок
Мутации
Действие
повреждающего фактора
(напр. свободные
радикалы)
Нарушение
фолдинга белков
Усиление
синтеза
шаперонов
Обнов-
ление
↓
трансляции белков
Активация убик-
витин – протеа-
сомного пути
Убиквитин
Протеасома
Разрушение
белков при
нарушенном
фолдинге
Аутофагия
АПОПТОЗ
О
твет
дефол
ди
ров
ан
н
ог
о
бел
ка
мРНК
Рибосомы
“Новорожденный” 
пептид
Шаперон
(напр. HSP70)
Зрелый фолдированный белок
Митохондриальный шаперон (напр. HSP60)
Зрелый
фолдиро-
ванный
митохонд-
риальный
белок
Активация каспаз
Рис. 2.6. Нормальный фолдинг белков и компенсаторные механизмы запускаемые при нарушении фолдинга. 
3
МикроРНК этот очень короткие РНК (содержащие всего лишь 18-21 нуклеотид), которые связываясь со своими 
клетками- мишенями предупреждают трансляцию белка. На сегодняшний день известно более 1000 миРНК, 
изучаемых в различных областях медицины.

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
9 
в) Нарушение фолдинга.
Последней важной стадией наследственной программы клетки является 
именно белок и поддержание его нормальной деятельности. После синтеза в рибосомах необходимых для 
жизнедеятельности клетки белков, последние должны быть подвергнуты правильному фолдированию. 
Решающее значение в фолдинге белков имеют шапероны (белки теплового шока). В дальнейшем, в течении 
жизнедеятельности клетки фолдинг может нарушаться, чему могут способствовать различные факторы: 
свободные радикалы, изменение внутриклеточного рН, повышение температуры, осмотические факторы и 
т.д. В этом случае для поддержания белкового гомеостаза (протеостаза) клетка должена будет прибегнуть к 
ряду приемов (рис. 2.6). Стремясь рефолдировать поврежденный белок, одновременно ограничивая транс-
ляцию других белков, прежде всего, увеличивается синтез шаперонов. В случае не решения проблемы этим 
путем, белки разрушаются. К белкам с нарушенным фолдингом присоединяется маленький белок убикви-
тин. Соединенные с убиквитином белки распознаются и распадаются в протеосомах: протеаз содержащих 
белковых комлексах, а образовавшиеся аминокислоты могут быть «использованы» снова. Молекулы дефол-
дированных белков имеют способность к слипанию, образованию агрегатов. Последние часто не только 
являются мусором для клетки, но и имеют токсичное влияние, например, олигомеры 

-амилоида при 
болезни Альцгеймера. В этом случае клетка прибегает к механизму распада с более сильным потенциалом 
– аутофагии. При этом агрегатные белки направляются в специальные вакуоли, последние сливаются с 
лизосомой, образуя аутофаголизосому. Здесь происходит распад «токсичного мусора», и клетка опять 
получает исходные питательные вещества. При недостаточности этих механизмов нарушается не только 
нормальное функционирование данного белка, но и повреждается клетка. Повреждающее действие 
белковых агрегатов называется 
протеотоксичностью
, а изменения в клетке, вызванные нарушением 
фолдинга называются стрессом эндоплазматической сети. 
5. Нарушения регуляции деятельности клетки. Информационные межклеточные взаимодействия 
часто описываются в рамках концепции «сигнал-ответ», который можно представить в виде схемы: сигнал 

рецептор 

вторичный мессенджер 

ответ. 
Передача сигнала от клетки к клетке осуществляется сигнальными молекулами (лигандами или 
первыми мессенджерами), которые продуцируются в других клетках или во внеклеточном пространстве и 
оказывают специфическое действие на другие клетки-мишени. Фактически, любое вещество является 
сигналом, если клетка имеет соответствующий рецептор. 
В роли сигнала могут выступать: 
• Молекулы, образующиеся при повреждении соседних клеток (например, АТФ или соли мочевой 
кислоты во внеклеточном пространстве) или продуцируемые различными бактериями (например, липо-
полисахариды Грам-отрицательных бактерий). Мы рассмотрим их более подробно в разделе «Воспаление». 
• Соприкосновение (контакт) с соседними клетками. Этот сигнал особенно важен для клеток 
эпителиальной ткани. Он позволяет осуществлять контактное торможение, когда контакт с соседней 
клеткой подавляет ее размножение. Этот механизм нарушен при злокачественных опухолях. 
• Контакт с внеклеточным матриксом. Таким контактом обладают лейкоциты, которые посредством 
своих интегринов контактируют с внеклеточным матриксом и осуществляют направленное движение. 
• Наконец, большую группу сигналов составляют различные высвобождаемые молекулы: гормоны, 
нейротрансмиттеры, цитокины, факторы роста и другие биологически активные вещества. Они будут 
рассмотрены в соответствующих разделах. 
Специфичность действия сигнальных молекул обеспечивается также рецепторами клеток-мишеней. 
В зависимости от локализации различают мембранные и ядерные клеточные рецепторы. Гидрофобные 
лиганды проникают внутрь клетки и связываются со своим рецептором. Внутриклеточные рецепторы 
называются также ядерными, поскольку их связывание приводит к активации транскрипционных 

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
10 
факторов, что вызывает непосредственную стимуляцию ядерного аппарата клетки. Результатом является 
изменение экспрессии соответствующих генов. Так воздействуют стероидные гормоны, витамин D и т.д. 
Водорастворимые лиганды, не способные преодолевать гидрофобный барьер цитоплазматических 
мембран, воздействуют через мембранные рецепторы. Мембранные рецепторы передают сигнал внутрь 
клетки посредством изменения свойств внутриклеточного (цитоплазматического) участка рецептора. 
Например, большинство факторов, стимулирующих рост и размножение клетки, передают сигнал 
благодаря тирозинкиназной активности рецептора: связывание рецептора с лигандом активирует каскад 
киназных ферментов, благодаря последнему сигнал роста достигает ядра и клетка начинает делиться. 
Есть группа рецепторов (численность их постоянно уменьшается), эндогенные лиганды, которых до 
сих пор не выявлены. Их называют рецепторами - «сиротами». Однако бурное развитие этой области науки 
способствует «усыновлению» соответствующих «сирот», т.е. выявлению эндогенных лигандов этих 
рецепторов. 
Внутриклеточные сигнальные молекулы (вторые медиаторы или вторичные мессенджеры) передают 
информацию от мембранных рецепторов эффекторам (реализующие молекулы). Вторые медиаторы пред-
ставлены соединениями различных классов, например, циклическими нуклеотидами (цАМФ и цГМФ), 
инозитолтрифосфатом, диацилглицеролом, Ca
2+
, Са-кальмодулиновым комплексом, протеинкиназным кас-
кадом и т.д. Последние играют важную роль в сигнализации роста, реализации эффектов инсулина и т.д. 
Таким образом, регулирование внутриклеточных процессов может быть нарушено на любом или 
нескольких уровнях регуляции: 
a) Сигнал (лиганд).
Нарушения могут быть обусловлены избытком, дефицитом сигнала (например, 
гипо-, гиперпродукция гормонов) или мимикрией. В последнем случае рецептор связывается не с естест-
венным лигандом, а с имитирующим его веществом (например, антитела или лекарства), что приводит к 
блокаде рецептора или его активации. Классическим примером мимикрии сигнала является стимуляция 
ТТГ-рецепторов LATS-антителами при болезни Грейвса, что, увеличивает выработку тиреоидных 
гормонов. 
б)
Рецептор
. На этом уровне могут быть структурные, конформационные изменения, вследствие 
которых изменяется чувствительность рецепторов к лиганду. Например, при тип II диабете снижена 
чувствительность инсулиновых рецепторов к инсулину. Или в патогенезе некоторых опухолей важна 
мутация гена, кодирующего рецептор фактора роста, в результате чего рецептор синтезируется и 
фиксируется на мембране уже в активной конформации. В результате сигнализация роста происходит уже 
без влияния фактора роста (самовозбуждение рецептора), что приводит к избыточному делению клеток. 
Возможен и генетический дефицит рецептора, например, при семейной гиперхолестеринемии в результате 
мутации 
гена 
отсутствует 
рецептор 
липопротеинов низкой плотности. 
в)
Внутриклеточная сигнализация
. На этом 
уровне регуляции (вторичный мессенджер) 
также возможны блокада или активация. 
Например, токсин холеры может вызвать 
диарею по этому механизму, стимулируя 
аденилатциклазу 
эпителиальных 
клеток 
тонкого кишечника и усиленную секрецию 
ионов в просвет кишки. 
г)
Аппарат, реализующий ответ
. Поврежде-
ние этого аппарата может развиться вследствие 
мутации, 
нарушений 
транскрипции 
и 
Рис. 2.7 Примеры порочных кругов. 

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
11 
трансляции, ферментной активности. 
Как можно заметить, общие механизмы повреждения клеток взаимосвязаны. Повреждение клетки, в 
зависимости от этиологического фактора, может развиться по одному или по нескольким из 
вышеупомянутых механизмов, которые запускает остальные. 
Формируются многочисленные порочные круги (рис. 2.7), вследствие которых повреждение 
усугубляется и прогрессирует. Если адаптивные возможности клетки неэффективны, то порочные круги в 
конечном итоге приводят к гибели клетки. 
2.3. АДАПТИВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЛЕТКИ 
Воздействие патогенных факторов на клетку сопровождается активацией (включением) различных 
внутри- и межклеточных, а также системных адаптивных реакций и процессов, которые направлены на 
устранение или ограничение повреждения и его последствий, а также обеспечивают стабильность клетки 
к действию повреждающих факторов. Совокупность этих реакций обеспечивает приспособляемость
(адаптацию) клетки к изменяющимся условиям ее жизнедеятельности. В этих условиях врач обязан 
различными способами (включая лекарствественный) стимулировать защитные системы клетки. 
Внутриклеточные адаптивные реакции осуществляются в поврежденных клетках, а межклеточные - 
с участием неповрежденных клеток. Внутриклеточные механизмы адаптации клеток соответствуют 
вышеупомянутым механизмам повреждения: компенсация нарушений энергообеспечения, защита 
клеточных мембран и ферментов, устранение или снижение выраженности дисбаланса ионов и воды в 
клетке, устранение дефектов наследственной программы и механизмов ее реализации, компенсация 
нарушений механизмов регуляции внутриклеточных процессов, снижение функциональной активности 
клетки, внутриклеточная регенерация, гипертрофия, гиперплазия. 
Для понимания механизмов адаптации клеток на воздействие различных патогенов необходимо 
помнить один из законов философии, а именно закон «о единстве и борьбе противоположностей»: при 
усилении СРР должна повыситься активность угнетающей их антиоксидантной системы, а кальциевому 
стрессу противодействуют насосы, удаляющие кальций из цитоплазмы клеток и др. Зачастую каждый из 
факторов сам стимулирует свой антагонист, например, АФК стимулируют экспрессию антиоксидантных 
ферментов. 
Межклеточная и системная адаптация осуществляется по принципу взаимопомощи клеток. Так, 
например, гипоксия в первую очередь повреждает клетки головного мозга. Гипоксия посредством 
возбуждения хеморецепторов вызывает альвеолярную гипервентиляцию, направленную на ограничение 
этого повреждения. 
При нарушении или неэффективности механизмов адаптации, клетка пересекает границу 
обратимого повреждения и погибает. Конкретный способ гибели клетки во многом зависит и от причины, 
и от запускаемых механизмов. Более того, гибель клетки сама является подсказкой для соседних клеток, 
всего организма, а иногда и для врача при выявлении конкретного повреждающего фактора, а также при 
выборе предпринимаемых мероприятий. 
2.4. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ГИБЕЛИ КЛЕТКИ
(рис. 2.8)
Некроз. Некроз - это «насильственная» или аварийная смерть клетки. Он развивается при сильном, 
резком, быстром воздействии. Основными характеристиками являются набухание цитоплазмы и органелл, 
разрыв клеточной мембраны и выход внутриклеточного содержимого, кариолиз (неупорядоченная 
фрагментация хроматина, растворение). Вокруг некроза развивается воспалительный процесс.

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
12 
Апоптоз (от греч. слова apoptosis листопад) является одним из видов генетически запрограммирован-
ной гибели клеток. Для осуществления апоптоза необходима саморазборка клетки. Причем это должно 
быть сделано «не поднимая шума», чтобы не побеспокоить соседей. Следовательно «крышу и стены» 
следует сохранить полностью. Именно по этой причине при апоптозе клеточные мембраны не 
разрушаются. Напротив, они используются для упаковки клеточного содержимого при ее гибели. А как 
разрушить клетку изнутри? Необходимо фрагментировать цитоскелет и ядро. Этим занимаются каспазы и 
эндонуклеазы. А каким образом и когда они активируются? 
Каспазы разрушают цитоскелет, а эндонуклеазы разрушают ДНК клетки. Образовавшиеся 
апоптотические тельца окружают себя «аппетитными» липкими веществами (например: фосфатидил-
серином, тромбоспондином, компонентами комплемента, иногда, в память об Алисе их называют 
сигналами «сьешь меня») и «приглашают на ужин» макрофаги из соседних тканей. В течение нескольких 
минут апоптотические тельца фагоцитируются без следов. Параллельно выделяются иммуносупрессивные 
вещества, во избежание «обвинения кого-либо» в гибели клетки и развития воспаления. 
Основными морфологическими характеристиками апоптоза являются: округлая форма клеток, впя-
чивание ложноножек внутрь клетки, уменьшение объема клетки и клеточного ядра (пикноз), упорядочен-
ная фрагментация ядра (кариорексис), незначительные изменения цитоплазматических органелл, 
везикуляция плазматической мембраны, поглощение апоптотических телец соседними фагоцитами. 
Аутофагия - это лизосомальное переваривание собственных компонентов клетки. В большинстве 
случаев аутофагия развивается как адаптивная реакция, однако также может привести к гибели – 
аутофагическая смерть. Аутофагия характеризуется секвестрацией
4
цитоплазматического вещества в 
аутофагосомах. Аутофагосомы содержат органеллы и цитоплазму. При слиянии аутофагосом и лизосом 
4
Секвестрация означает отделение, отторжение, изолирование. Этот термин довольно часто встречается в медицине с 
определенным тонким смысловым оттенком. В данном случае секвестрация это изоляция определенного участка 
цитоплазмы или органоида с двойной мембраной от остального цитоплазматического пространства, что дает 
возможность сделать дальнейпий процесс более целенаправленным.
Рис. 2.8. Основные виды гибели клеток. (рис. по R.S. Hotchkiss, Cell Death, New England Journal of 
medicine, october 15, 2009)

Кафедра Патофизиологии, Патофизиология повреждения клетки, стом. ф-т, 2020г.
13 
образуются аутофаголизосомы, в которых их содержимое разрушается лизосомальными кислыми 
гидролазами. Благодаря аутофагии в усовиях дефицита питательных веществ клетки способны выжить до 
тех пор, пока они не получат питательные вещества извне. В случае длительного дефицита питательных 
веществ аутофагия может стать способом гибели клеток. 
Как уже было отмечено, аутофагия также является способом избавления клеток от белковых 
агрегатов и поврежденных органелл. Характеристикой аутофагической смерти являются отсутствие 
конденсации хроматина, массивная вакуолизация цитоплазмы, накопление аутофагических вакуолей.