Лекция 1 Тема: Понятие о программируемой гибели клеток. Новый взгляд на классификацию пкг
Механизмы индукции апоптоза при повреждении ДНК клетки
жүктеу/скачать 3,24 Mb. Pdf көрінісі
|
Апоптоз Абрамова магистры лекции
| Механизмы индукции апоптоза при повреждении ДНК клетки:
До последнего времени считалось, что нерепарируемые повреждения ДНК приводят клетку к гибели в результате нарушения функций всех биохимических систем из-за невозможности полноценной транскрипции генов, содержащих дефекты в матрице ДНК. Исследования последних лет привели к формированию принципиально новых представлений о механизме гибели клеток, имеющих повреждения ДНК, как о процессе, осуществляемом в соответствии с определенной генетической программой. В индукции этой программы при наличии повреждений в ДНК клетки важная роль принадлежит белку р53. Этот белок с молекулярной массой 53 кД локализован в ядре клетки и является одним из транскрипционных факторов, повышенная экспрессия которого приводит к репрессии ряда генов, регулирующих транскрипцию и причастных к задержке клеток в фазе клеточного цикла G1. При повреждении ДНК под действием ионизирующего излучения или УФ- излучения, ингибиторов топоизомеразы II и некоторых других воздействиях происходит активация экспрессии гена р53. Блок клеточного цикла в фазах G1 и G2 до репликации ДНК и митоза, соответственно, делает возможной репарацию поврежденной ДНК и предотвращает тем самым появление мутантных клеток. Если же активность репарационных систем недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программируемая клеточная гибель, или апоптоз, что приводит к защите организма от присутствия клеток с поврежденной ДНК, т.е. мутантных и способных к злокачественной трансформации. На уровне транскрипции р53 регулирует экспрессию генов, участвующих в блокаде клеточного цикла - р21 (ингибитор большинства циклин- зависимых киназ, либо взаимодействует либо с комплексами, определяющими синтез и репарацию ДНК, либо с белками, модулирующими апоптоз - Вах. Последовательность рассмотренных событий представлена на рисунке: Мутации гена р53 позволяют таким клеткам сохранять жизнеспособность в митозе, что чревато выживанием клеток, подвергшихся опухолевой трансформации. И действительно, при онкологической трансформации обнаружено значительное количество мутаций гена р53. Мутации гена р53 связаны с плохим прогнозом в лечении злокачественных новообразований. Такие опухолевые клетки оказываются резистентными к лучевой и химиотерапии. И, наоборот, опухоли с нормальным (диким типом) р53 - легко поддаются лечению. Таким образом, при действии генотоксических агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК. но также защищает организм от клеток с опасными мутациями. Блокирование процесса апоптоза, происходящее на разных стадиях канцерогенеза, приводит к снижению способности трансформированных клеток активировать программу клеточной гибели, что определяет прогрессию опухолевого заболевания. жүктеу/скачать 3,24 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|