Лекция 1 Тема: Понятие о программируемой гибели клеток. Новый взгляд на классификацию пкг
жүктеу/скачать 3,24 Mb. Pdf көрінісі
|
Апоптоз Абрамова магистры лекции
| Рис. 1.
Клетка, получившая мутацию, передает ее одной из дочерних клеток. Изображение: «Химия и жизнь» Если рост опухоли не ограничен собственной тканью и органом, а оторвавшиеся от основного узла атипичные клетки мигрируют в соседние и отдаленные органы, вызывая появление там вторичных опухолевых узлов (метастазов), то такая опухоль злокачественна. Помимо способности образовывать метастазы, то есть существовать вне привычного клеточного окружения, для раковых клеток характерно неуправляемое деление, причем делиться они могут неограниченное количество раз, не обнаруживая при этом признаков старения, и в значительной мере утрачивают способность к программированной клеточной гибели. Именно совокупность всех этих признаков и отличает раковую клетку от нормальной. Опухолевая трансформация клетки происходит, когда она накапливает некоторое количество мутаций, причем не любых, а критических для канцерогенеза. Пока ученые точно не знают, сколько мутаций и в каких именно генах должно произойти, чтобы клетка стала опухолевой. Очевидно, никак не меньше пяти, а по самым оптимистическим прогнозам 8–10. Важно, что речь идет не о каком-то определенном наборе мутаций: их комбинации, определяющие опухолевую трансформацию, могут быть самыми разными. С молекулярно-генетической точки зрения не существует двух совершенно одинаковых опухолей, как и совершенно одинаковых причин их возникновения. Уникальность каждой опухоли намного превышает уникальность дактилоскопических узоров. «Универсальной» или «главной» мутации, необходимой и достаточной для превращения нормальной клетки в раковую, ученые не обнаружили. Однако об одном гене, изменения в котором часто приводят к злокачественной трансформации, стоит упомянуть. Называется этот ген ТР53, а его белковый продукт р53 (такое невыразительное обозначение произвели от «протеин с молекулярной массой 53 килодальтона») регулирует активность более 150 генов, контролирующих цикл клеточного деления. Процесс клеточного деления очень сложен и таит в себе немало опасностей, связанных с возникновением и закреплением соматических мутаций, то есть мутаций, возникающих в соматических клетках. Чтобы избежать такой беды, в организме существует система генетического самоконтроля клеток. Известно по крайней мере четыре контрольные (или сверочные) точки, в которых происходит анализ правильной последовательности событий репликативного цикла. Если что-то прошло не так, то пролиферация временно останавливается, а если повреждение не удается исправить, включается программа клеточной гибели, которая не позволит мутантным клеткам размножаться. Ключевую роль в этом процессе играет белок р53, который часто именуют «стражем генома», а постоянно функционирующий ген ТР53 относят к опухолевым супрессорам (тормозящим развитие опухолей). Но насколько он важен для опухолевой супрессии, пока неясно. С одной стороны, возникновение инактивирующих мутаций в гене ТР53 или полное прекращение его экспрессии (нокаут гена) вызывают дестабилизацию генома: формируется так называемый мутаторный фенотип клетки, при котором частота появления и накопления мутаций резко возрастает. Если мутация гена ТР53 получена по наследству от родителей, она присутствует во всех клетках организма и сопровождается развитием синдрома Ли-Фраумени, при котором еще в детстве возникают множественные опухоли. Такие пациенты редко доживают до совершеннолетия. Однако, как показали масштабные генетические исследования, проведенные в лабораториях разных стран, лишь чуть более половины всех исследованных злокачественных опухолей человека различной локализации и стадии развития несут мутации в гене ТР53; клетки же второй половины исследованного массива синтезируют нормальный белок р53, что, впрочем, не мешает им быть злокачественными! Ежедневно в человеческом организме возникают сотни тысяч мутантных клеток. Их постоянно отслеживают и уничтожают две системы контроля: система клеточного генетического самоконтроля, о которой шла речь выше, и система неспецифического противоопухолевого иммунитета. Система противоопухолевого иммунитета распознает мутантные клетки по наличию на их поверхности постороннего, не свойственного данному организму антигена или по отсутствию одного из абсолютно необходимых. К первым относятся так называемые опухоле-ассоциированные и вирусные антигены, а ко вторым — антигены главного комплекса гистосовместимости I класса, несущие информацию: «Я — свой». Если эти антигены не представлены на клетке, ей немедленно делает «смертельную инъекцию» клетка-киллер, которая осуществляет иммунологический надзор. Она формирует в стенке клетки-мишени канал, через который впрыскивает ферменты-гранзимы. Гранзимы «включают» проферменты класса каспаз — это основные исполнители программы клеточной гибели. Исполнительный механизм системы противоопухолевого иммунитета сопряжен с механизмом обеспечения генетического самоконтроля. Это означает, что клетка, которая в результате мутации станет невосприимчива к действию одной системы контроля, будет неуязвима и для другой. Потомки такой клетки унаследуют приобретенный признак и положат начало формированию мутантного клона — способность ускользать от системы генетического самоконтроля позволит и в дальнейшем избегать гибели при тиражировании вновь появившихся мутаций. Эти клетки еще нельзя назвать опухоле- трансформированными, поскольку они пока не приобрели всех необходимых для этого генетических дефектов, но начало положено: мутаторный фенотип открыл простор для дальнейшего накопления мутаций. Поскольку процесс мутагенеза носит случайный характер, в каждой клетке мутантного клона возникнет индивидуальный набор мутаций, и происходит клональное расщепление популяции. Появление новых мутаций отразится на фенотипе потомков — они будут постепенно утрачивать родительские черты, но приобретать новые свойства, в том числе те, которые присущи опухолевым клеткам. Наиважнейшее из них — способность к неограниченному числу делений, или репродуктивное бессмертие. Без этой способности все прочие приобретенные «опухолевые» свойства не будут представлять опасности: совершив положенное число удвоений, клетки необратимо утратят способность к делению — рост опухоли остановится, за чем последует ее постепенное саморазрушение. Если же клетка достигнет репродуктивного бессмертия, приобретение прочих опухолевых черт — только вопрос времени. Рис. 2. Схема клонального расщепления потомства мутантной клетки. А, В, С и D — случайно возникшие мутации. Изображение: «Химия и жизнь» Бывают случаи, когда возникшая доброкачественная опухоль в ходе своего роста по тем или иным причинам становится злокачественной — «малигнизируется». Так на месте доброкачественного пигментного невуса может образоваться меланома — одна из самых злокачественных опухолей кожи, как правило, образующая множественные метастазы. Малигнизация доброкачественной опухоли — процесс не обязательный, большинство таких новообразований существуют в организме годами, растут медленно и в основном доставляют лишь косметические неудобства. Однако злокачественная опухоль может развиться не только из доброкачественной, но и из совершенно здоровой ткани. В этих случаях появлению опухоли обычно предшествует «предрак» — компактное скопление измененных по морфологии мутантных клеток. Их потомки могут перерастать во внутритканевой, «местный» рак, который затем распространяется и образует инфильтрирующие злокачественные образования. Так происходит прогрессия опухолевого процесса, направление которой во всех случаях одинаково — от плохого к худшему. Возникнув, опухолевая ткань не только безудержно растет вследствие бесконтрольного деления составляющих ее клеток, но и постоянно эволюционирует, порождая новые клеточные клоны, наиболее злокачественные из которых, то есть лучше приспособленные к автономному существованию, в процессе конкурентной борьбы вытесняют менее злокачественные. Остановить такую экспансию можно, лишь удалив опухоль из организма или, по крайней мере, ограничив ее рост. жүктеу/скачать 3,24 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|