Роль белков семейства Вс1-2 в регуляции апоптоза клетки

Процесс регулированной клеточной гибели условно может быть разделен на несколько 
различных фаз: фаза инициации апоптоза, проведение сигнала, активация каспаз, 
активация эндонуклеаз и специфическая деградация ДНК, в результате чего наступает 
гибель клетки.
Если начальные фазы различаются в зависимости от типа клеток и от апоптоз- 
индуцирующего сигнала, то этап деградации ДНК - универсален для большинства клеток. 
Эта фаза является переходом к необратимой - терминальной стадии апоптоза, которую 
контролируют белки семейства Вс1-2, производные одноименных генов:
В связи с этим, выяснение роли белков семейства Вс1-2 занимает центральное место в 
изучении регуляции процесса апоптоза. К настоящему времени известно, что белки этого 
семейства относятся либо к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-X
s
, Bik, Bid, Bak), либо к 
ингибиторам (Bcl-2, Bcl-X
L
). Белки семейства Bcl-2 находятся в постоянном 
динамическом равновесии, образуя гомо- и гетеродимеры, что в конечном счете влияет на 
развитие апоптоза клеток. Поэтому считается, что соотношение активных форм этих 
белков определяют реостат жизни и смерти клетки. Механизм регуляции этого процесса 
целесообразно рассматривать с позиции структурно-функциональных взаимоотношений 
между белками этого семейства, которые позволяют объединить их в одно семейство - 
белков семейства Bcl-2.
Пути активации белков семейства Bcl-2.
К настоящему времени показано, что решающим моментом в запуске апоптоза является 
гетеродимеризация белков семейства Bcl-2 - индукторов и ингибиторов апоптоза. Каким 
же образом белки семейства Bcl-2 получают сигнал к регуляции апоптоза от этих 
рецепторов? К настоящему времени изучена способность модулировать состояние белков 
семейства Bcl-2, по крайней мере, 3 различными механизмами.
Первый механизм связан с изменением структуры белка - индуктора апоптоза -Bad, а 
именно его степени фосфорилирования / дефосфорилирования:
Осуществляется этот механизм через рецептор интерлейкина-3 (ИЛ-3). ИЛ-3, связываясь 
со специфическим рецептором, активирует специфические киназы, которые 
осуществляют фосфорилирование Bad, что увеличивает его сродство к 
цитоплазматическому белку. При этом не происходит образование гетеродимера Bcl-

2/Bad и апоптоз не развивается. В отсутствии ИЛ-3 активируются фосфатазы, что 
приводит к дефосфорилированию Bad, образованию гетеродимеров Bcl-2/Bad и запуску 
процесса апоптоза за счет высвобождения митохондриальных факторов. Недавно 
установили, что таким фактором является цитохром С, а также апоптоз- индуцирующий 
фактор, который, по-видимому, является протеазой. Высвобождение этих факторов 
приводит к распаду комплекса Bcl-2/ Apaf-1/ неактивная каспаза-9, что приводит к 
активации каспазы-9.
Другой механизм регуляции функционального состояния белков семейства Bcl-2 также 
связан с фосфорилированием / дефосфорилирование белков -индукторов апоптоза 
посредством киназы Raf-1, активируемой через специфические Raf-1 рецепторы с 
участием G-белка - Ras:
При поступлении специфического апоптогенного сигнала происходит 
фосфорилирование белка Вах, что уменьшает его способность образовывать 
гетеродимеры с Bcl-2, в результате чего происходит ингибирование апоптоза. Третий 
механизм возможного ингибирования белка Bcl-2 связан с полученными недавно 
данными, касающимися белка Bag-1. Белок Bag-1 способен взаимодействовать с Bcl-2 и с 
цитоплазматическим доменом рецептора для гепатоцеллюлярного фактора роста и 
тромбоцитарного фактора роста. При отсутствии в среде этих факторов Bag-1 связан с 
Bcl-2. При взаимодействии этих факторов со специфическими рецепторами, Bag-1 
взаимодействует с цитоплазматическим доменом этого рецептора, освобождая Bcl-2, что 
приводит к апоптозу. Вероятно, существует достаточно много способов регулировать на 
клеточном уровне функциональную активность белков семейства Вс1-2 как ингибиторов, 
так и индукторов апоптоза посредством определенных сигналопередающих молекул и 
путей, активируемых ими. Учитывая функциональную важность белков семейства Bcl-2 в 
регуляции такого сложного и многостороннего процесса, как апоптоз, можно утверждать, 
что эти белки являются перспективной мишенью для различных манипуляций с целью 
воздействия на желаемую судьбу клетки. 

Лекция 6 
Тема: Апоптоз и продолжительность жизни 
План 
1.
Апоптоз и старение 
2.
Гипотеза акад.Скулачева В.П.Феноптоз 
3.
Взаимоотношения клеточного старения и апоптоза 
4.
Критика теории акад.Скулачева 
Если нет приказа умереть, то клетки могут жить очень долго, даже если на самом деле 
начнут приносить вред организм у.Конвейер приказов “казнить, нельзя помиловать” 
работает без адвоката и суда присяжных, и вместе с действительно “вредными” 
уничтожаются и просто "подозреваемые", на основании законов которые действуют в 
организме.
Если апоптоз выходит из-под контроля, то гибель клеток становится патологической. 
Усиленный, неконтролируемый апоптоз вызывает массированную гибель клеток.
Одна клетка, решая покончить с собой, может посылать смертоносный сигнал своим 
соседям, в результате погибает не она одна, а целый клеточной пласт.

жүктеу/скачать 3,24 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: