Лекция 1 Тема: Понятие о программируемой гибели клеток. Новый взгляд на классификацию пкг
жүктеу/скачать 3,24 Mb. Pdf көрінісі
|
Апоптоз Абрамова магистры лекции
| Активаторы роста новых сосудов
Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) синтезируется в растущей раковой опухоли. На поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, ФРЭС взаимодействует с рецепторами. Сигнал с рецептора с помощью цепи биохимических реакций передается внутрь клетки на клеточное ядро, активируя гены, отвечающие за выработку белков – стимуляторов роста новых сосудов Оказывается, некоторые ткани организма, да и сами быстрорастущие опухолевые клетки, вырабатывают белковые молекулы, стимулирующие прорастание кровеносных капилляров. Такие молекулы называют факторами роста. Самый важный из них – фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), более известный под английским названием «vascular endothelial growth factor (VEGF)» , – выделил в 1989 году французский медик Наполеон Феррара. Сегодня специалистам известна структура гена, отвечающего за синтез этого вещества, а концентрация ФРЭС в опухоли служит диагностическим показателем скорости ее роста (злокачественности). За прошедшие с тех пор почти два десятка лет ученые открыли множество (около 20) сигнальных молекул, стимулирующих образование новых сосудов. Молекулы факторов роста, в том числе и ФРЭС, связываются на поверхности эндотелиальных клеток, составляющих внутреннюю оболочку сосудов, со специальными белковыми структурами – рецепторами. Рецепторы проявляются под влиянием веществ, которые вырабатывает злокачественная опухоль. На нормальных клетках эндотелия в здоровом организме таких рецепторов нет. Как только молекула ФРЭС связалась с рецептором, инициируется целый каскад биохимических событий: клетки эндотелия начинают интенсивно делиться и «запускают» синтез ферментов – металлопротеаз, которые расщепляют обволакивающий эндотелий внеклеточный матрикс и оболочку сосудов. В образовавшиеся «дырки» эндотелиальные клетки выходят наружу и мигрируют по направлению к опухоли. Активированные ФРЭС эндотелиальные клетки производят специальные ферменты – металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки сосуда, «сделанный» из белков и полисахаридов. В результате эндотелиальные клетки получают возможность мигрировать и делиться Ферменты – металлопротеазы, переваривающие белки, как бы «расплавляют» ткани перед прорастающими сосудами, помогая им продвигаться к цели. Как только кровеносный капилляр окончательно сформировался, активность протеаз падает и ткань вокруг нового сосуда снова «затвердевает». Особенность металлопротеаз состоит в том, что в их активном центре находится атом цинка. Этим опухолевые ферменты отличаются от большинства других природных ферментов, расщепляющих белки, например желудочного пепсина или трипсина поджелудочной железы. Таким образом, ФРЭС и другие факторы роста, взаимодействуя с рецепторами, стимулируют не только рост, но и формирование и продвижение капилляров в глубь опухоли. Факторы роста совершенно необходимы здоровому организму для восстановления кровотока при различных повреждениях, но их избыток может стать роковым для онкологического больного. Повышение синтеза ФРЭС стимулирует метастазирование опухолей – под воздействием этого вещества раковые клетки выходят в кровяное русло и распространяются по всему организму. С другой стороны, ФРЭС играет и положительную роль – прорастающие в опухоли сосуды формируют в ней своеобразный мягкий скелет, который удерживает клетки на месте, не давая им метастазировать. Кстати, при недостатке кислорода выработка ФРЭС и других факторов роста усиливается – ведь организму нужно скомпенсировать гипоксию увеличением кровотока. Отсюда можно сделать вывод об увеличении риска онкологических заболеваний при снижении концентрации кислорода в воздухе из-за уничтожения зеленых насаждений, загрязнения окружающей среды и т.д. Также доказано, что молекулы, вырабатывающиеся в организме человека при стрессе, одновременно стимулируют синтез ФРЭС. Этот факт наводит на мысли о пагубной роли нервного напряжения в возникновении раковых опухолей. Процесс ангиогенеза начинается с разрушения сосудистой оболочки ферментами – протеазами, которые под действием молекул фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) вырабатывают активированные клетки эндотелия. После этого клетки могут делиться и мигрировать по направлению к опухоли На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагиллин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка (Б). А - контрольный образец Первый класс веществ, которые сейчас испытываются в качестве противоопухолевых препаратов, – соединения, непосредственно блокирующие рост эндотелиальных клеток. К этой категории веществ относится уже упомянутый природный белок эндостатин. Его синтетический аналог комбрестатин А4 – химическая модификация соединения, содержащегося в древесине южноафриканского дерева Combretum caffrum , – проходит клинические испытания. Препарат также проявляет способность подавлять размножение клеток сосудов, стимулируя клеточный апоптоз. В настоящее время большое внимание уделяется созданию веществ, блокирующих размножение уже активированных клеток эндотелия. Из них наиболее удачным по активности и малой токсичности является синтетический препарат жүктеу/скачать 3,24 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|