Вирусные гепатиты

34 
Патогенетическая стратегия вируса гепатита С сводится к персистенции, 
закрепившись и поддерживая свою репликацию в организме, он представляет 
реальную опасность [9]. Для рецепции и эндоцитоза требуется взаимодействие 
между оболочечными (Е1 и Е2) белками вируса и мембранными молекулами 
(рецепторами) клеток. Центральная роль принадлежит связке CD81-E2(HVR-
1). Набор дополнительных рецепторов (корецепторов) и лигандных Е1/Е2-
сайтов мажет быть неодинаковым для гепатоцитов и других клеток, способных 
поддерживать репликацию HCV. Не исключено и то, что HCV-квазивиды 
отличаются по тканевому тропизму, используя особенности рецепторного 
аппарата клеток [9, 18]. Длительное пребывание HCV в организме человека 
определяется его способностью выживать в условиях достаточно 
напряженного и разнообразного иммунного ответа. Антитела не защищают от 
HCV-персистенции и не обеспечивают надѐжного иммунитета против 
реинфекции. Скорее всего, это связано с антигенной вариабельностью 
(гипервариабельностью) оболочечных белков, благодаря которой минорные 
(т.е. поначалу немногочисленные) иммунорезистентные вирусные клоны 
ускользают от нейтрализующих антител, обретая лидерство в патологическом 
процессе [5, 8, 18]. Замечено, например, что вируснейтрализующие антитела, 
продуцируемые в раннем периоде хронического гепатита, не эффективны 
против HCV-изолятов, полученных от тех же больных в более поздние сроки 
[18, 19]. Имеет значение и то, что многие HCV-вирионы ассоциированы с 
сывороточными липопротеинами (p-липопротеины низкой и очень низкой 
плотности), которые экранируют вирусные антигены, защищая HCV от 
антител. Не всегда результативны и эффекторы Т-клеточного иммунитета. 
Несмотря на то, что структурные и неструктурные HCV-белки содержат 
множество Т-эпитопов, выступающих в качестве мишеней для хелперных 
(CD4+) и цитотоксических (CD8+) Т-лимфоцитов, Т-зависимая элиминация 
вируса часто бывает неполной. Кроме антигенной (Т-эпитопной) 
вариабельности, имеет значение сродство пептидов к презентирующим их 
молекулам HLA, сокращение внутриклеточного пула вируса до уровня, 

35 
невоспринимаемого Т-лимфоцитами, вирусиндуцированное ослабление 
экспрессии HLA на инфицированных клетках, клональная анергия Т-
лимфоцитов, связанная с действием так называемых «антагонистических» Т-
эпитопных вирусов-мутантов. Все эти механизмы, которые широко 
обсуждаются в связи с феноменом вирусной персистенции, повышают 
устойчивость HCV к эффекторам иммунитета, содействуя стабилизации 
инфекции в организме. Ещѐ один механизм, способствующий выживанию 
HCV, связан с его антиинтерфероновой активностью [11, 28]. Это, в частности, 
объясняется блокадой клеточной протеинкиназы, которая обеспечивает один 
из антивирусных эффектов интерферона - опережающее подавление синтеза 
белка за счет подавления фактора элонгации-2. Участок NS5A, ответственный 
за этот эффект, неодинаково активен у разных генотипов вируса, определяя 
разную степень устойчивости к антивирусной терапии. В наибольшей степени 
это выражено для штаммов генотипа 1. Персистенции HCV содействуют 
внепеченочные резервуары инфекции, прежде всего в лимфоидной ткани. HCV 
находит здесь не только «пассивное убежище», но и дополнительную зону 
реализации его агрессивного потенциала [10]. Подвергаясь репликации, он 
вызывает функциональные нарушения лимфоцитов, которые ведут к развитию 
заболеваний иммунной системы и ослабляют ее вирусэлиминирующий 
потенциал. Это, в частности, зависит от нарушения баланса регуляторных 
цитокинов Преобладание Th2 цитокинов при остром HCV-гепатите, 
ассоциируемое с ослаблением эффекторного звена Т-клеточного иммунитета, 
содействует вирусной персистенции и хронизации HCV-инфекции. Напротив, 
доминирование ТМ цитокинов коррелирует с тенденцией к выздоровлению и 
элиминацией возбудителя 1. Функциональные нарушения лимфоцитов могут 
быть связаны с действием белков (особенно С-белка) реплицирующегося 
HCV-вируса. Определенное значение в эволюции HCV-инфекции играют 
генетические факторы. Они связаны с HLA-пол им орфизм ом, который 
накладывает отпечаток на течение хронического гепатита С и очищение 
организма от вируса. Скорее всего, иммунный ответ против HCV 

36 
модулируется комплексом генных взаимодействий, а не отдельным и НLA-
аллелями. 
Механизмы HCV-зависимого поражения гепатоцитов остаются не совсем 
ясными. Прямая цитопатичность реальна, но не является главной причиной: 
вирусная нагрузка и репликативная активность HCV не коррелируют с 
выраженностью патологического процесса, а число зараженных гепатоцитов 
не совпадает с биохимическими, клиническими и гистологическими 
признаками заболевания [1, 6, 12,13]. Существенная роль принадлежит 
иммунологическим 
механизмам 
повреждения, 
прежде 
всего 
цитодеструктивным реакциям антивирусных Т-лимфоцитов, нацеленных 
против клеток, несущих вирусные пептиды в комплексе с молекулами HL4. 
Процент клеток, содержащих PHK-HCV колеблется в широких пределах (от 
4,8 до 87,6%), определяя вероятный масштаб Т-зависимой агрессивности. 
Патология возникает тогда, когда гибель клеток (в результате цитолиза и/или 
апоптоза), нацеленная на элиминацию вируса, не обеспечивает полноценного 
решения этой задачи благодаря ускользанию HCV- мутантов от иммунного 
пресса [18, 22]. Канцерогенез, развитие гепатоцеллюлярной карциномы - 
многоступенчатый процесс, в котором задействованы разнообразные факторы 
и механизмы. В отличие от вируса гепатита В HCV-геном не вступает в 
интеграцию с ДНК зараженных клеток [12, 13,20]. Это исключает один из 
принципиальных механизмов онкопэнности - мутагенез, диктует искать другие 
объяснения. По одной из версий, онкогенность HCV связана с производными 
сердцевинного (Соге)-протеина, которые, взаимодействуя с регуляторными 
белкам клетки-хозяина, влияют на экспрессию генов, ответственных за 
регуляцию роста и апоптоза клеток [18, 19]. Однако, редкое развитие 
гепатокарциномы в нецирротической печени исключает универсальность 
данного механизма, позволяя думать об опосредованном характере 
гепатоканцерогенеза. Допускают, например, что рак развивается в результате 
спонтанного мутагенеза гепатоцитов, побуждаемых к перманентной 
регенерации в условиях хронической вирусиндуцированной гибели 

37 
печеночной паренхимы. Этому содействует повышенная чувствительность 
клеток к вторичным (эндогенным и экзогенным) мутагенам, которые особенно 
опасны для одноцепочечной ДНК, временно образующейся по ходу клеточной 
репликации [22]. 

жүктеу/скачать 0,63 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: