Фармакокинетические изменения в течение беременности

Фармакокинетические изменения в течение беременности
Мать
1
Плацента
Пупочная вена
Печень
Печень
Связанная фракция ЛВ
Связанная фракция ЛВ
Метаболиты
Амниотическая жидкость
Свободная фракция ЛВ
Свободная фракция ЛВ
Плазма
Гастро
интестинальный 
тракт
Гемато
энцефалический 
барьер
Почки
Сердце
Пупочная артерия
Плод
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Рис. 
Факторы, влияющие на фармакокинетику и лекарственные вещества в системе мать-плод
Примечание. 
ЛВ — лекарственное вещество; 1 — изменения абсорбции ЛС в желудочно-кишечном тракте; 2 — возрастание 
свободной фракции ЛС в крови матери; 3 — повышение объема материнской плазмы; 4 — изменение печеночного метаболизма; 
5 — повышение скорости клубочковой фильтрации и ускорение экскреции ЛС с мочой; 6 — разнонаправленный пассивный 
и активный трансплацентарный транспорт ЛС; 7 — возможный плацентарный метаболизм; 8 — плацентарное кровообращение; 
9 — разница между pH крови матери и плода; 10 — фетальная циркуляция крови к сердцу и мозгу, минуя печень; 11 — незрелость 
гемато-энцефалического барьера плода; 12 — незрелость ферментных систем печени плода; 13 — повышенный уровень 
несвязанных фракций ЛС, многократная циркуляция в организме плода препаратов и их метаболитов.

47
ПЕДИА
ТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 
/2010/ ТОМ 7/ № 5
беременности. Токсические ксенобиотики могут явиться 
субстратом для тех же самых транспортных систем, изме-
няя их емкость путем воздействия на экспрессию генов или 
конкурирования за сайты связывания на молекуле пере-
носчика. Ярким примером такого токсичного соединения 
является афлатоксин В1, обладающий гепатотоксическим 
и канцерогенным действием и использующий в качестве 
транспортной молекулы ABCG2 (BCRP), но не ABCB1 (P-gp), 
активность которого, несмотря на это, он индуцирует.
В настоящее время идентифицированы индивидуальные 
полиморфные варианты многих транспортных молекул. 
Опубликованные результаты нескольких исследований, 
посвященных детекции полиморфных вариантов молеку-
лы гликопротеина ABCB1/P в тканях плаценты человека 
и влияния на ее активность, демонстрируют, что индиви-
дуальные различия в генетической последовательности, 
кодирующей молекулы транспортных систем, могут зна-
чительно влиять на степень проникновения ксенобиоти-
ка в ткани плода [7–9].
Известно, что проникновение ЛС через плаценту может 
модулироваться происходящими в плаценте реакция-
ми I и II фаз ферментной детоксикации, уровень актив-
ности которых колеблется на разных сроках гестации. 
В частности, присутствие в плаценте цитохрома P450 
(CYP) детально охарактеризовано путем оценки уровня 
мРНК, белкового продукта и его ферментной активности. 
Уже между 7-й и 8-й неделями после оплодотворения 
в печени плода регистрируется активность таких фер-
ментативных процессов, как окисление, восстановле-
ние, гидролиз цитохромами, гликирование и конъюгация 
при помощи глюкоронилтрансфераз, метилтрансфераз, 
ацетилирование. Однако данные процессы протекают 
на крайне низком уровне ввиду незрелости ферментатив-
ных систем, вклад плодного метаболизма в элиминацию 
лекарственных препаратов ничтожно мал. Незрелость 
собственных ферментативных процессов может служить 
причиной выраженного и продолжительного влияния 
препаратов на плод, усиливающееся тем фактом, что око-
ло половины притекающей к плоду крови, минуя печень, 
попадает к сердцу и мозгу через пупочную вену [10].
В зрелой плаценте определяется активность цитохромов 
CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 и 4B1. Многие ксенобиоти-
ки, в том числе и ЛС, являются менее токсичными, чем 
их метаболиты. Цитохром P450 способен катализировать 
окислительные превращения широкого спектра протерато-
генов, проканцерогенов и промутагенов. На сегодняшний 
день трудно оценить вклад в эти процессы ферментной 
активности плаценты и печени плода. Экспериментально 
доказано, что если беременная женщина не прекращает 
курение, то индуцируется повышение плацентарного уровня 
CYP1A1. Примерами тератогенных влияний на человече-
ский плод, в реализации которых предполагается участие 
ферментов I фазы детоксикации, являются талидомидовая, 
фенитоиновая и алкогольная эмбриопатии. Исследования 
последних лет, посвященные экспрессии и регуляции CYP 
генов в плаценте и тканях плода, приблизили специалистов 
к пониманию механизмов аномального внутриутробного 
развития и влияния на них метаболизма ксенобиотиков.
В то же время об активности ферментов II фазы деток-
сикации известно значительно меньше. Зафиксирована 
субстратная активность таких ферментов, как уридин-
дифосфат-глюкуронсультрансферазы, что дает возмож-
ность предположить их участие в детоксикации лекарств 
и других ксенобиотиков в плаценте. Накопление экспе-
риментальных данных относительно трансплацентарного 
переноса ЛС и влияния на конечный результат этого 
процесса индивидуальных особенностей транспортных 
молекул и ферментных систем как матери, так и плода, 
когда-нибудь послужат базой для персонализированной 
медицины, основанной на знаниях фармакогеномики каж-
дого пациента. В недалеком будущем врач сможет прини-
мать решение по персональным параметрам плацентар-
ной проницаемости для определенного ЛС у конкретной 
пары мать-плод, учитывая не только прогнозируемую кон-
центрацию препарата в крови плода, но и чувствитель-
ность к тератогенным стимулам. Осмысление накопленной 
информации на качественно новом уровне позволит про-
водить фармакологическое лечение заболеваний плода 
путем назначения ЛС матери.
Суммируя вышесказанное, следует сделать вывод о том, 
что использование принципов клинической фармаколо-
гии применительно к системе мать-плод позволяет луч-
ше понимать особенности фармакокинетики ЛС в пери-
од беременности. Факторы, которыми обусловлены эти 
особенности, связаны как с изменениями в организ-
ме будущей матери, так и с наличием дополнительного 
фетоплацентарного круга кровообращения, собственно 
плаценты и развивающегося плода со специфичностью 
метаболизма и элиминации лекарственных веществ. Эти 
факторы влияют на результаты медикаментозного лечения 
на протяжении всей беременности. Благодаря бурному 
развитию в последнее десятилетие молекулярных техно-
логий, расшифровке генома человека медицина пытается 
разобраться в вопросах индивидуальных особенностей 
фармакокинетики и метаболизма ЛС, наличия повышен-
ного тератогенного риска, обусловленного особенностя-
ми генотипов матери и плода. Ответы на эти вопросы 
лежат в области скрупулезного изучения молекулярных 
полиморфизмов ферментных каскадов печени, структуры 
белков-переносчиков и транспортных средств плаценты.
1. 
Scheafer 
C., Peters 
P., Miller 
R. 
K. Pharmacokinetics in 
pregnancy: In the book Drugs During Pregnancy and Lactation. — 
UK — USA, 2007. — Р. 12–14.
2. Косарев В. В., Бабанов С. А. Особенности применения лекарст-
венных средств в различные возрастные и физиологические перио-
ды // Медицинский вестник. — 2009; 21–22 (490–491): 14–16.
3. Loebstein R., Lalkin A., Koren G. Pharmacokinetic Changes During 
Pregnancy and Their Clinical Relevance: In the book Maternal-Fetal 
Toxicology. — Marcel Dekker, Inc., New York — Basel, 2001. — Р. 1–21.
4. Кукес В. Г. Особенности клинической фармакологии у бере-
менных, кормящих матерей, новорожденных и пожилых. В кн.: 
Клиническая фармакология. — Москва, 2008. — С. 190–209.
5. Шефер К., Шпильман Х., Феттер К. Лекарственная терапия 
в период беременности и лактации. — М.: Логосфера, 2010. — 
767 с.
6. Paton C. Prescribing in Pregnancy // The British Journal of 
Psychiatry. — 2008; 192: 321–322.
7. Smith J. 
W., Huisman M. 
T., Tellingen O. Absence or pharma-
cological blocking of placental P-glycoprotein profoundly increases 
fetal drug exposure // The Journal of Clinical Investigation. — 1999; 
104 (10): 1441–1448.
8. Vahakangas K., Myllynen P. Drug transporters in the human 
blood-placental barrier // British Journal of Pharmacology. — 2009; 
158: 665–678.
9. Hutson J. R., Koren G., Matthews S. G. Placental P-glycoprotein 
and breast cancer resistance protein: influence of polymorphisms 
on fetal drug exposure and physiology // Placenta. — 2010; 31 (5): 
351–357.
10. Polifka J. E., Friedman J. M. Medical genetics: Clinical teratology 
in the age of genomics // CMAJ. — 2002; 167 (3): 265–273.
11. Hakkola J., Pelkonen O., Pasanen M., Raunio H. Xenobiotic-
Metabolizing Cytochrome P450 Enzymes in the Human Feto-
Placental Unit: Role in Intrauterine Toxicity // Critical Reviews in 
Toxicology. — 1998; 28 (1): 35–72.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ