Сөж тақырыбы: Генге (генотипке) дәрілік препаратпен әсер еткенде аурудың жауап реакциясын және дәрі әсерінің тиімділігін зерттейтін фармакогенетика ғылымының маңызы Орындаған: Ержан А. Е. Тексерген: Чунетова Ж. Ж
Дәрі-дәрмектерге жеке сезімталдықты тестілеудің генетикалық негіздері
жүктеу/скачать 106,59 Kb.
|
2 СӨЖ Ержан А фармген
| 2.4. Дәрі-дәрмектерге жеке сезімталдықты тестілеудің генетикалық негіздері
Клиникалық практика үшін фармакогенетикалық зерттеулердің басқа аспектілерінен мутантты гендердің гетерозиготалы тасымалдаушылығын анықтау, дәрі-дәрмектерге жеке сезімталдықты тексеру және оның генетикалық таңбалануы маңызды. Дәрілік препаратқа жеке сезімталдықты тестілеуді және мутантты геннің гетерозиготалы тасымалдаушылығын талдауды (осы препаратқа жағымсыз реакцияларды айқындайтын) белгілі бір дәрежеде шартты түрде бөлу, өйткені сезімталдықтың индикациясы бір мезгілде гетерозиготалы тасымалдаушылыққа тест болып табылады. Дәрі-дәрмектерге атиптік реакциялардың генетикалық детерминизмінің мысалдары төменде келтірілген. Биохимиялық деңгейінде гомозиготаның гетерозиготалы генотиптің "қалыпты" генімен дифференциациялау үшін дозаның әсері негіз болып табылады. Бұл термин мыналарды білдіреді. Геномда екі қалыпты аллельдің болуы ферменттің белгілі бір фенотиптік тіркелген мөлшеріне немесе белсенділігіне әкеледі. Гетерозиготалы тасымалдауда көптеген жағдайларда ферменттің белсенділігі қалыпты Аллель бойынша гомозиготаларға қарағанда едәуір төмен болады, бірақ белсенділік жоқ немесе төмен болған кезде мутантты ген бойынша гомозиготалы организмдегі белсенділіктен көп болады. Сипатталған "дозаның әсері" суксаметонияға сезімталдықты анықтайтын генетикалық факторларға тән. Атипті псевдохолинестераза осы ферменттің белсенділігін стандартты жағдайларда дибукаинмен басуға негізделген салыстырмалы түрде қарапайым тестте анықталады (дибукаин саны - пайызбен көрсетілген басу дәрежесі). Ферменттің қалыпты белсенділігі бар адамдарда (доминантты аллель Eu1 бойынша гомозиготалар, дибукаин саны 80-ге тең. Суксаметонияға өте сезімтал адамдарда (мутантты рецессивті аллель Ea1 бойынша гомозиготалы, дибукаин саны 20-ға тең. Гетерозиготалы адамдарда (Eu1 және Ea1 генотиптері) "аралық" ферментінің белсенділігі - дибукаин саны 60-қа тең. Гетерозиготтар, сондай-ақ қалыпты аллель бойынша гомозиготтар суксаметоний енгізуге атипті реакцияға "бейім" емес. Осылайша, дибукаинмен тест арқылы біз ағзаның суксаметонияға сезімталдығын анықтап қана қоймай, патологиялық геннің гетерозиготалы тасымалдаушыларын да анықтаймыз, бұл олардың ұрпақтарындағы дәрілік терапияның асқынуларының алдын алу үшін маңызды. Гетерозиготалы жеке тұлғалардағы каталаза белсенділігі ферменттің белсенділігін анықтайтын атипті аллельдер бойынша қалыпты гомозиготтар мен гомозиготтар арасындағы "аралық" позицияны алады. Жеке сезімталдықты тексеру және Г-6-ФДГ жеткіліксіздігі кезінде гетерозиготалы тасымалдаушылықты анықтау біршама қиын. Г-6-ФДГ белсенділігін анықтайтын Ген жынысқа байланысты. Басқаша айтқанда, өз геномында бір Х хромосомасын, сонымен бір Г-6-ФДГ генін алып жүретін ер адамдар ферменттің қалыпты және жеткіліксіз белсенділігі бар адамдарға (ацетилфенил гидразині бар қанды инкубациялау нәтижелері бойынша) оңай бөлінеді (сәйкесінше GBd немесе GАd немесе GA-d генотипі). Бұл жағдайда ерлерге гетерозиготалы тасымалдау тұжырымдамасын қолдану мағынасыз. Әдетте екі X хромосомасы бар әйелдерде G-6-FDG екі гені болады. Олардың 6 генотипі болуы мүмкін: GBd GBd; GAd GAd; GA-d GA-d; GBd GA-d; GBd GA-d; Соңғы үш генотип гетерозиготалы генотиптерге сәйкес келеді. Г-6-ФДГ геніндегі ге-терозиготалы әйелдердегі ферменттің белсенділігі гомозиготалармен салыстырғанда шынымен де аралық орынға ие болғанымен, көбінесе әйелді 6 топтың біріне сенімді түрде жатқызу мүмкін емес (қарапайым сынақтарды қолдана отырып), өйткені гетерозиготалы әйелдердегі фермент белсенділігінің үлкен айырмашылықтары гомозиготалардың екі түріне ұқсас таралумен сәйкес келеді. Электрофоретикалық әдістер гетерозиготалы әйелдер тобын сенімді түрде ажыратуға мүмкіндік береді. Атипті дәрілік сезімталдыққа әкелетін көптеген метаболикалық ақаулар үшін сезімталдықтың өзін көрсету мүмкіндігіне қарамастан, гетерозиготалы тасымалдауды анықтау әдістері әлі жоқ. Мысалы, 10 мг/кг дозада қабылданған изониазидтің концентрациясын анықтағаннан кейін 6 сағаттан кейін осы препараттың "жылдам" инактиваторларын "баяу" деп ажыратуға болады. Алайда, бұл тест гомозиготалы "жылдам" инактиваторларды гетерозиготалы инактиваторлардан изониазидтің тез ацетилдену генімен ажыратуға көмектеспейді (басқа). Мұндай жағдайларда шешім тиісті геннің гетерозиготалы тасымалдауына күдікті адамның генеалогиялық зерттеуінде шығарылады. Өкінішке орай, мұндай зерттеу тек шектеулі жағдайларда ғана мүмкін, бұл гендердің сезімталдығын көрсету әдістерін одан әрі дамытуды және атипті дәрілік сезімталдыққа әкелетін метаболикалық ақауларды генетикалық таңбалауды қажет етеді. Генетикалық таңбалаудың мәні келесідей. Егер биохимиялық деңгейде анықталған белгілі бір белгіні анықтайтын ген сыртқы (оңай анықталатын) морфофизиологиялық белгіні құрайтын басқа генмен (маркермен) тығыз байланысты болса (яғни, сол хромосомада және жеткілікті жақын), онда біріншісінің болуы немесе болмауы туралы айту үшін екіншісін анықтау жеткілікті (бұл салыстырмалы түрде қарапайым, үнемді және жылдам). Оңай анықтаудан басқа, генетикалық маркерлер бірқатар маңызды талаптарға жауап беруі керек. Генетикалық маркерлер қоршаған ортаға тәуелсіз толық көрінуі керек, адам өмірінде өзгермеуі керек, олардың генетикасы белгілі болуы керек. Кеңінен қолданылатын генетикалық маркерлердің қатарына қан топтары (эритроциттер изоантигендері), қан плазмасының кейбір ақуыздары (гаптоглобиндер және т.б.), моногендік тұқым қуалайтын болып табылатын морфологиялық белгілер - фенилтиокарбамидтің (ФТК) ащы дәмін және гидроциан қышқылының иісін сезіну қабілеті жатады. ФТК ащы дәмін сезіну қабілетіне сәйкес популяциялар екі топқа бөлінеді - гомо немесе гетерозиготалы күйдегі ФТК ащы сезімінің аутосомды геномы бар адамдарға және рецессивті генмен ФТК ащы сезімінің болмауынан гомозиготалы адамдарға. Еуропалықтардың шамамен 60%-ы ФТК-нің ащы дәмін сезіне алады. Сол сияқты популяциялар гидроциан қышқылының ерекше "Бадам" иісі сезімі бойынша екі топқа бөлінеді. Бұл иісті сезіну қабілетінің болмауы рецессивті түрде де өтеді және 1:20 жиілігі бар әйелдер арасында, ерлер арасында - 1:5 кездеседі. Әзірге тек жеке зерттеушілер фармакологиялық белгілер мен генетикалық маркерлер арасындағы байланысты анықтауға тырысты. Бұл мәселені зерттеудегі бірінші қадам-фармакологиялық қасиет пен болжамды маркер арасындағы байланысты анықтау. A. Mourant және басқалардың жұмысын атап өтеміз. (1971), АВ0 жүйесінің А (II) қан тобы мен әйелдерде ауызша контрацептивтерді қолданғаннан кейін тромбоздың дамуы арасындағы корреляцияны анықтады. Сульфаниламидті сульфален препаратының кинетика түрі мен кейбір морфологиялық белгілер арасындағы корреляцияны бағалау әрекетін де атап өтеміз. Адам ағзасындағы сульфален метаболизмінің түрі ("жылдам" және "баяу" түрлері) мен антропоскопиялық сипаттамалары - көздің, шаштың түсі арасында сенімді корреляциялар алынды. Ашық көзді және ақшыл шашты адамдарда "жылдам" фенотип жиілігінің жоғарылау тенденциясы анықталды. Осы "түсті" сипаттамалармен метаболизм түрін сенімді таңбалау туралы айтуға мүмкіндік бермей, бұл биохимиялық деңгейде көз бен шаш пигментациясы жүйелері мен сульфаленнің биотрансформациясы арасындағы байланысты болжауға мүмкіндік береді. Белгіленген феномен еуропалық популяцияларда изониазидтің биотрансформациясын зерттеу кезінде табылған, солтүстіктен оңтүстікке қарай "баяу" ацетиляторлардың жиілік градиентіне сәйкес келеді. Сонымен бірге, нәтиже моңғолоидтар арасында "жылдам" ацетиляторлардың жоғары жиілігіне (95% дейін) қайшы келеді. Алайда егжей-тегжейлі талдау бұл қарама-қайшылық айқын екенін көрсетті: моңғолоидтардың арасында "жылдам" фенотиптің жиілігі солтүстіктен оңтүстікке қарай да айтарлықтай төмендейді. Бұл кейбір клиникалық маңызды фармакогенетикалық белгілердің таралуы туралы толық емес ақпарат. Олар біз қалағаннан әлдеқайда аз. Объективті қиындықтармен қатар (халықты тиісті кемшіліктерге жаппай тексеруге жарамды әдістердің болмауы) клиниктердің тиісті білімінің болмауы да осындай белгілерді анықтауға кедергі келтіреді. Алайда, бұл зерттеулер адам популяцияларының биологиялық тұқым қуалайтын (атап айтқанда фармакогенетикалық) полиморфизм проблемасына жаңа көзқараспен қарауға мүмкіндік береді. Тұқым қуалайтын сипаттамалары бойынша полиморфизмнің қалыптасуы бейімделгіш болды және табиғи сұрыптау процесінде құрылды. Ферменттердің немесе ферменттік жүйелердің белгілі бір нұсқаларын тасымалдаушылардың селективті артықшылықтары қазіргі генетиканың tabula rasa болып қала береді. Шын мәнінде, қазіргі уақытта G-6-FDG жетіспеушілігінен полиморфизмді тудырған және нығайтқан табиғи іріктеу факторы безгек плазмодиясы екендігі белгілі. Г-6-ФДГ ақауы бар адамдар безгекке төзімді, бұл тиісті елді мекендердің популяциясындағы мұндай адамдардың үлкен үлесін түсіндіреді. Адамның полиморфизмінің себептері туралы басқа фармакогенетикалық белгілер туралы сенімді ақпарат жоқ. Бұл полиморфизмнің негізгі себептерінің арасында ауру мен тамақтану бар деп саналады. Азық-түлік заттары белгілі бір дәрі-дәрмектермен бірге адам ағзасындағы биохимиялық апаттарды тудыруы мүмкін, оларды тұқым қуалайтын метаболикалық ақаулармен көшіреді. Сонымен, 60 - шы жылдары моноамин оксидазасының ингибиторлары (МАО) - ипразид, ниаламид және т.б. психиатриялық және неврологиялық тәжірибеге кірді. көп ұзамай көптеген науқастарда МАО ингибиторларымен емдеу кезінде гипертониялық криздің ауыр жанама әсерлері пайда болды (қан қысымының күрт жоғарылауы, бас ауруы, жүрек соғысы және т. б.). Мұндай құбылыстардың себебі генетикалық анықталған факторлар болып саналды. Алайда бұл істі мүлдем өзге. Денедегі әр түрлі типтегі МАО - ның негізгі қызметі-биогендік аминдердің үлкен тобының тотығуы және белсенділігі, атап айтқанда, тамақпен бірге-тирамин, серотонин, норепинефрин. Олардың тағамдағы мөлшері өте үлкен болуы мүмкін (мысалы, ірімшікте, маринадталған майшабақта тираминнің концентрациясы 100 г үшін 200-300 мг жетеді). Мао белсенділігінің ингибиторлары арқылы басу биогендік аминдердің инактивациясының әдеттегі реакциясы айтарлықтай тежелуіне әкеледі. Осыған байланысты ірімшік, балық немесе басқа өнімдер улануды тудырады, оның салдары жоғарыда сипатталған. Демек, "МАО" ингибиторларын клиникалық қолдану кезінде байқалған көптеген асқынулар организмдегі осы қосылыстардың метаболизмін толық есепке алумен ғана емес, сонымен қатар диеталық режимдерді тағайындаудағы дәлсіздіктермен де байланысты болуы мүмкін". Мұхит жағалауында тұратын және көптеген шикі балықты тұтынатын тайландтардағы В1 дәрумені жетіспеушілігін емдеудің сәтсіздігі генетикалық бұзылулармен түсіндірілді. Алдыңғы мысалдағыдай, ауру шикі балықта көп мөлшерде кездесетін тиаминаза ферментімен байланысты екендігі белгілі болды. Бұл ферменттің негізгі функциясы - тиаминді оның белсенді емес аналогтарына айналдыру. Науқастарға шикі балықты емес, қуырылған балықты жеуге кеңес беру жеткілікті болды, сондықтан барлық құбылыстар жоғалып кетті. Бұл метаболизмнің тұқым қуалайтын патологиясын және дәрілік идиосинкразияға әкелетін фармакологиялық агенттердің метаболизмінің фенотиптік өзгергіштігін олардың клиникалық көріністері өте ұқсас болуы мүмкін болса да, сатып алынған (қоршаған ортаға әсер ету нәтижесінде) метаболикалық бұзылулардан нақты ажырату қажет екенін тағы бір көрсетеді. Жоғарыда айтылғандар фармакогенетикалық зерттеулердің нәтижелері осы популяция үшін, қоршаған ортаның осы жағдайларында және осы жас тобында қарастырылуы керек екенін көрсетеді. Бұл өз кезегінде гериатрия мен педиатриядағы, сондай-ақ қоршаған ортаның төтенше жағдайларында дәрілік терапияның тиімділігін фармакогенетикалық зерттеуді қажет етеді. Осылайша, фармакогенетикалық зерттеулер клиниканың, фармакологияның және генетиканың көптеген мәселелерін шешуде маңызды рөл атқарады. Олардың нәтижелері дәрігерлерді де, пациенттерді де дәрілік терапиямен байланысты көптеген қиындықтардан қорғауға көмектеседі. жүктеу/скачать 106,59 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|