Литвицкий Пётр Францевич клиническая патофизиология

На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной программы (её эффекторами являются цистеиновые протеазы – каспазы и эндонуклеазы), либо блокируют потенциально летальный сигнал.

Выделяют два (не исключающих друг друга) варианта реализации стадии программирования: 1. Путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2. Опосредованной их активации через экспресию определенных генов.

Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С В качестве адапторного белка выступает, например, каспаза–8. Так реализуют своё действие цитокины T-лимфоцитов–киллеров в отношении чужеродных клеток, ФНО и другие лиганды CD95. Цитохром C, выделяясь из митохондрий, вместе с белком Apaf–1 и каспазой–9 формирует комплекс активации (апоптосому) эффекторных каспаз. Каспаза–8 и каспаза–9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу–3), которые участвуют в протеолизе белков. Гранзимы, представляющие собой протеазы, выделяются цитотоксическими T-лимфоцитами. Гранзимы активируют аспартатспецифические цистеиновые протеазы клетки‑мишени, подвергающейся апоптозу. Прямая передача сигнала наблюдается обычно в безъядерных клетках, например, эритроцитах.

Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза и экспрессию генов, кодирующих промоторы апоптоза. Белки‑ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl–2, Bcl‑XL) блокируют апоптоз (например, путём уменьшения проницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза — цитохрома C). Белки‑промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Bax, антионкогенами Rb или p⁵³) активируют эффекторные каспазы и эндонуклеазы.

Стадия реализации программы

Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и эндонуклеаз (рис. 5–19).