По классическому пути происходит также комплемент

C5-9 Итогом является массированное поражение клеточной мембраны лимфоцита-мишени с образованием пор диаметром 80-100А0, через которые вода попадает в цитоплазму лимфоцитов, происходит их набухание, деградация внутриклеточных структур, активация собственных лизосомных ферментов и, как итог, - гибель клеток.

Эта же цепь событий развивается всегда, когда комплемент связывается с антителами, которые присоединились к антигенным детерминантам, расположенным на поверхности клеток. По существу, вся система комплемента и была открыта благодаря этому наблюдению. Этот механизм лежит в основе реакции связывания комплемента, где индикатором служит гемолиз эритроцитов, происходящий в том случае, когда происходит связывание комплемента, обусловленное специфическим взаимодействием антигена с антиіелом (эритроцитов с IgG).

По классическому пути происходит также комплемент-зависимый лизис бактерий в комплексе с антителами с последующим фагоцитозом, который является механизмом опсонизирующей активности антител. Известно, что фагоцитоз усиливается в присутствии специфических антител.

Каким образом это осуществляется? В плазматической мембране нейтрофилов и макрофагов имеются рецепторы для Ғс-фрагментов иммуноглобулинов и для СЗ компонента комплемента. Ғс-фрагменты: молекул иммуноглобулинов связываются с Ғс-рецепторами макрофагов и нейтрофилов. Образовавшийся комплекс с помощью ҒаЬ-фраг ментов иммуноглобулинов взаимодействует с детерминантами антигена. В результате энергетической и конформационной перестройки молекулы иммуноглобулина в СН2 домене возникает активный центр, способный взаимодействовать с С1 q-компонентом комплемента, вызывая татем активацию всей системы. В частности, происходит активация следующих компонентов комплемента, включая СЗ. Образовавшийся фрагмент СЗЬ связывается с СЗ-рецепторами макрофага. Таким образом, молекула иммуноглобулина служит как бы «мостиком» между антигеном (бактериальной или чужеродной для данного организма клеткой) и эффекторной клеткой (макрофаг или нейтрофил). Мембраноатакующий комплекс С5-9 разрушает мембрану бактериальной клетки, а макрофаі поглощает образовавшиеся продукты ее распада.

Альтернативный путь активации системы комплемента Альтернативный путь активации комплемента происходит без участия антител, то есть является неспецифическим. Он является важным компонентом системы врожденного иммунитета. В отличие от классического, система комплемента по альтернативному пути начинается с С3 компонента, и в связи с этим не происходит активации С1, С4 и С2. Однако альтернативный путь активации протекает с обязательным участием белков пропердиновой системы.

В большинстве случае альтернативный путь инициируется ПАМС-молекулярными структурами клеточной поверхности патогенов, которые являются чужеродными для хозяина. Например, грамм-положительные и грамм-отрицательные бактерии в составе своих клеточных стенок имеют соединения, вызывающие активацию альтернативного пути.

Инициаторы альтернативного пути комплемента

Патогены и частицы микробного происхождения:

• 
  многие виды грамм-отрицательных бактерий (ЛПС грамм-отрицательных бактерий);
  
• 
  многие виды грамм-положительных бактерий (тейхоевая кислота стенок грамм-положительных бактерий);
  
• 
  клеточные стенки грибов и дрожжей (зимозан);
  
• 
  некоторые вирусы и вирус-инфицированные клетки (определенные белки оболочек вирусов);
  
• 
  некоторые опухолевые клетки;
  
• 
  паразиты (молекулярные структуры оболочек трипаносом)
  

Непатогены:

• 
  комплексы (полимерные) человеческих IgG, IgA, IgE;
  
• 
  комплексы IgG кролика и морской свинки:
  
• 
  венозный фактор кобры;
  
• 
  гетерологичные эритроциты (кролик, мышь, цыпленок);
  
• 
  анионные полимеры (декстран сульфат);
  
• 
  чистые углеводы (агароза, инулин).
  

При активации альтернативного пути имеет место непосредственное взаимодействие компонента СЗ с антигеном, а не с иммуноглобулинами, находящимися в составе иммунных комплексов, как это происходит при классическом пути активации комплемента. Активация СЗ антигеном осуществляется при участия факторов В, D и P

системы пропердина в присутствии ионов магния и кальция.

Пропердиновая система представлена группой белков, имеющих буквенное обозначение: факторы D и В, белок пропердин – Р. Фактор D находится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для него является фактор – В (который структурно и функционально гомологичен белку С2). Фактор D не оказывает протеолитического действия на нативный фактор В, а способен осуществлять протеолиз лишь после связывания фактора В с С3b.

Из всех белков системы комплемента в сыворотке крови больше всего именно СЗ. Его концентрация в норме составляет 1.2 мг/мл.

В сыворотке крови всегда имеется небольшой, но значимый уровень спонтанного расщепления белка СЗ с образованием С Зb и С За.

СЗb ковалентно связывается с полисахаридами и липополисахаридами стенки бактерий. Связанный с поверхностью микробных клеток СЗb связывает фактор В, который после связывания расщепляется сериновой протеазой — фактором D. В результате обратуется комплекс СЗbВ, называемый СЗ-проактиватором, который, во-первых, по механизму кольцевой обратной связи способен активировать новые молекулы нативного СЗ, а, во-вторых, после стабилизации пропердином образует комплекс СЗbВР, который является С5-конвертазой, т.е. вызывает расщепление и активацию компонента С5 с последующим вовлечением в реакцию терминальных компонентов системы комплемента (аналогично классическому пути).

Указанные реакции находятся, в основном, под контролем СЗbИНA. При дефиците этого ингибитора наступает неконтролируемое возрастание реакции, т.к. все новые молекулы СЗ расщепляются до СЗЬ и взаимодействуют с системой пропердина. Образующиеся комплексы СЗЬВР стимулируют расщепление С5, вызывая образование мембраносвязанных фрагментов С5Ь, стимулирующих образование мембраноатакующего комплекса С5-9, а также С5а, обладающего, как мы видели при рассмотрении классического пути, анафилатоксическим и хемотаксическим действием.

Представленная на рис. 12 схема отражает последовательность активации альтернативного пути.

Таким образом, при активации альтернативного пути достигается результат, аналогичный тому, к которому приводит классический путь активации комплемента. Однако альтернативный путь является менее мощным и продуктивным, чем классический.

Альтернативный путь активации комплемента осуществляет врожденный немедленный механизм защиты от внедрившихся микроорганизмов, когда не произошло еще включение более медленного процесса формирования антител. Поэтому альтернативный путь активации комплемента представляет собой исключительно важный механизм врожденного иммунитета.

Недостаточность СЗ и другие нарушения в альтернативном пути активации комплемента сопровождаются повышением заболеваемости некоторыми бактериальными инфекциями (пневмококковыми, гонококковыми) и тяжелым течение этих заболеваний.


Рисунок 12. Лизис бактерий при участии альтернативного пути активации комплемента (В, D и Р – белки системы пропердина)

Может иметь место и спонтанное расщепление СЗ протеолитическими ферментами, например, тканевыми протеазами, ведущее к активации альтернативного пути и появлению очагов деструкции в пораженной ткани. Такая ситуация, например, возникает при травмах, а также при хронических воспалительных процессах.

Лектиновый путь активации комплемента

Способностью к активации комплемента без участия антител обладают также некоторые липиды и углеводы, например, манноза. Лектиновый путь активируется путем связывания, маннозо-связывающего лектина (МСЛ) с остатками маннозы на поверхности микроорганизмов, включая бактерии, такие как Salmonella, Lesteria и Neisseria, а также грибы Crytococcus neoformans и Candida albicans, а также некоторые вирусы, включая ВИЧ-1 и респираторно-синцитиальный вирус. Человеческие клетки в корме содержат остатки сиаловой кислоты, закрывающие группы сахаров, распознаваемые МСЛ, и поэтому не являются мишенями для связывания.

МСЛ относится к семейству коллектинов, которые состоят из коллагеноподобного участка и лектинового домена. Этот белок связывает остатки манозы на поверхности многих микробных клеток. МСЛ опсонозирует микробные клетки для фагоцитоза с моноцитами, которые, в отличие от более зрелых макрофагов, еще не экспрессируют собственный рецептор для манозы.

МСЛ присутствует в сыворотке новорожденных и достигает уровня взрослых индивидов в первые недели жизни. Уровень МС Л в сыворотке составляет около 1500 мкг/мл. Определимые количества этого белка появляются в крови при воспалительных процессах, поэтому его называют белком острой фазы. МСЛ синтезируется в результате стимуляции Купферовских клеток провоспалительными цитокинами

TNF-ot, ИЛ-1, ИЛ-6.

По вторичный структуре и функции МСЛ похож па С lq. После связывания МСЛ с углеводными остатками на поверхности клетки или патогена, МСЛ-ассоциированные сериновые протеазы MASP-I и MASP-2 присоединяются к МСЛ. Активный комплекс, образующийся в результате этой ассоциации, вызывает расщепление и активацию С 4 и С2. MASP-1 ц MASP-2 структурно подобны Clr Cls и имитируют их действие. Эта активация С2 и С4 компонентов ведет к образованию комплекса ( 4-2. являющегося С5-конвертазой. при этом процесс проходит без участия

антител. Он сравним по значению с альтернативным путем, но в нем используются все элементы классического пути за исключением С1.

Так как альтернативный и лектиновый пути активации начинаются без первоначального связывания антиген-антитело, эти пути являются важными врожденными механизмами защиты против инфекционных микроорганизмов.

Требование наличия взаимодействия антигенов с антителами в классическом пути дополняет эти неспецифнческие механизмы защиты более специфическим защитным механизмом.

В защите организма хозяина от вирусной инфекции ведущую роль играют клеточно-опосредованные механизмы врожденного и адаптивного иммунитета (NK-клетки и С08*цитотоксические Т-лимфоциты). Тем не менее, антитела и комплемент участвуют в противовирусном иммунитете и часто являются критически важными для предотвращения распространения вирусов во время острой инфекции и в защите от реинфекции. Более того, большинство патогенных оболочечных вирусов чувствительны к комплемент-зависимому лизису (герпесвирусы. вирусы кори, эпидемического паротита, вирусы гриппа и ретровирусы). Оболочка вируса в значительной мере образуется из плазматической мембраны инфицированной вирусом клетки хозяина, в ней легко образуются поры под действием меморано-атакующих комплексов. Для большинства вирусов связывание сывороточных антител с повторяющимися су ъединицами структурных белков вируса, приводящее к образованию иммунных комплексов, идеально соответствует условиям, необходимым для активации комплемента по классическому пути. Некоторые вирусы ( апример, вирусы Эпштейна-Барра, болезни Ньюкасла и коревой