Система комплемента и ее роль во врожденном н адаптивном иммунном ответе строение и функции

Белки, входящие в систему комплемента, называются компонентами комплемента. До активации компоненты комплемента находятся в неактивной форме. После первоначальной активации они последовательно взаимодействуют друг с другом, продуцируя молекулы и комплексы, выполняющие целый ряд биологических функций.

Начало учению о комплементе положили опыты немецкою бактериолога-гигиениста Р. Пфейффера и русского эпидемиолога и бактериолога В.И. Исаева - стажера института Р. Коха, которым было открыто явление бактериолиза. В опытах in vitro с холерным вибрионом они доказали, что лизис бактерий происходит только в присутствии нативной противохолерной сыворотки морских свинок. Прогревание антисыворотки в течение 30 минут при 56°С, облучение ультрафиолетом, а также изменение pH среды отменяли ее литическую активность. Добавление свежей сыворотки морских свинок восстанавливаю способность антисыворотки убивать холерные вибрионы. То есть, по- видимому, в процессах фагоцитоза и лизиса бактерий участвовало «что-то», что дополняло действие антител. Это вещество получило название комплемента (to complement — дополнять).

Позже бельгийский бактериолог Ж. Борде назвал комплемент алексином охарактеризовал его как термолабильный фактор, вызывающий лизис сенсибилизированных эритроцитов и микроорганизмов в сыворотке. В 1901 году Ж. Борде и О. Жангу разработали реакцию связывания комплемента, позволящую с высокой точностью количественно определять антигены и антитела в небольших объемах исследуемой среды. До сих пор эта реакция используется в некоторых лабораториях.

• 
  непосредственное уничтожение микроорганизмов путем лизиса;
  
• 
  усиление фагоцитоза;
  
• 
  активацию и хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления;
  
• 
  нейтрализацию некоторых вирусов;
  
• 
  удаление иммунных комплексов.
  

В результате активации комплемента помимо способности осуществлять лизис микроорганизмов, индуцируемый образованием иммунных комплексов, в состав которых входят антитела классов lgM, lgG, система комплемента осуществляется лизис патогенов, индуцируемый связыванием белков комплемента с ПАМС инфекционных возбудителей. Благодаря этому комплемент играет ключевую роль как в адаптивном,так и во врожденном иммунном ответе.

Активация ферментативного каскада системы комплемента может быть инициирована белками, циркулирующими в нормальной сыворотке крови. Эти молекулы называются белками острой фазы воспаления,и к ним относятся, в частности, коллектины, фиколлины и С-реактивный белок. Эти белки относят растворимым паттерн-распознающим рецепторам врожденного иммуннитета, так как они обладают способностью распознавать ПАМС бактерий, вирусов и других патогенов. Последующая активация комплемента ведет к лизису возбудителей. Биологические эффекты, вызываемые фрагментами и комплексами белков системы комплемента, помимо лизиса патогенов и других антигенов, оказывают регуляторное воздействие на многие иммунные процессы врожденного и адаптивного иммунитета.

Структурное сходство белков, вовлеченных в пути активации комплемента, показывает что возникновение этой системы в эволюции произошло у беспозвоночных, имеющих рудиментарную врожденную иммунную систему. Примитивные многоклеточные организмы, лишенные компонентов адаптивной иммунной системы, содержат белки, связанные системой комплемента.

У позвоночных, в том числе у млекопитающих и человека, система комплемента участвует в эффекторном звене как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа. Однако практически все биологические функции образовавшихся в результате активации коплемента молекул и комплексов обусловлены активацией клеток системы врожденного иммунитета, что отражает эволюционное происхождение системы.

Связывание со специфическими рецепторами на клетках врожденной иммунной системы запускает специфические функции этих клеток (в том числе макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток и базофилов), что способствует развитию воспаления и секреции ими иммунорегуляторных молекул.

Существует единая классификация всех белков, ингибиторов, регуляторов и рецепторов комплемента. Компоненты комплемента обозначаются буквой С (от англ. complement) с арабскими цифрами. Существует девять основных компонентов комплемента Cl, С2, СЗ ... С9. Нумерация компонентов комплемента соответствует хронологии их открытия, но не всегда совпадает с последовательностью их вовлечения в реакцию активации системы комплемента. Образующиеся в результате ферментативного расщепления фрагменты обозначаются буквами «а», «b» и т. д, например, С2а, С2b и др. Буквой «b» обозначают больший по размеру фрагмент, который участвует в расщеплении следующего компонента комплемента. Фрагмент, обозначаемый буквой «а», обычно существует в растворимой форме и обладает хемотаксической активностью. Объединенные фрагменты формируют комплексы, обладающие ферментативной активностью, при обозначении которых иногда используют черточку сверху. Рецепторы для компонентов комплемента обозначают CR1, CR2 и т.д. (от англ. complement receptor).

Белки комплемента синтезируются многими клетками организма: гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, эпителием кишечника,

почечных канальцев, клетками эндотелия, фибробластами и др. Различные клетки могут вырабатывать один и более компонентов комплемента. Более 90% белков комплемента образуются в печени. Печень является главным источником сывороточного С4. С1 синтезируется преимущественно в эпителии тонкого кишечника.

Важную роль в синтезе компонентов комплемента играют макрофаги, что отражает тесную связь между двумя этими системами. Так, макрофаги, в том числе Купферовские клетки печени, вырабатывают C1q, С4, С2, СЗ, С5 и С6.

• 
  классический путь;
  
• 
  альтернативный путь;
  
• 
  лектиновый путь.
  

Белки комплемента в норме присутствуют в сыворотке в состоянии неактивных предшественников. Взаимодействие их с микробами и иммунными комплексами ведет к каскаду реакций, ведущих к активации и сборке активных компонентов. В результате, за счет ферментативных реакций в определенной последовательности происходит расщепление последующих компонентов. Продукты одной реакции формируют фермент для следующего этапа. Каскад активации запускается первоначальным небольшим стимулом. Ряд этапов активации зависит от ионов Са и Mg .

Каждый из компонентов в процессе активации расщепляется на 2 или более фрагментов. Один из фрагментов соединяются с рецептором на клеточной мембране или с другими структурами, в второй вызывает активацию следующего компонента.

Активация системы комплемента происходит по закону геометрической прогрессии на каждом ее этапе в реакцию вовлекаетс все возрастающее количество молекул. Поэтому, например, активация только одной молекулы С1 после активации всей системы по классическому пути приводит к образованию тысяч молекул активных мембраноатакующих комплексов С5-9 (литических комплексов) , которые осуществляют массированное повреждение мембраны клетки-мишени.

Классический путь активации системы комплемента

Классический путь активации комплемента является специфическим, так как для его начала необходимо участие антител.

Пусковым этапом каскада активации комплемента по классическому пути является формирование иммунного комплекса. При этом важно,

В состав иммунного комплекса входили антитела, принадлежащие к

определенным классам и подклассам иммуноглобулинов. У человека к

ним относятся IgM, IgG1 и IgG3. ^

Основой классического пути является взаимодействие молекул СI

комплемента с комплексом антиген-антитело, в результате которого происходит активация всей системы комплемента. C1 компоненТ состоит из 3-х субъединиц Clq, Clr и Cls, которые до активации находятся в плазме крови в несвязанном состоянии. Для начала активации должна произойти «сборка» всех этих трех субъединиц в единый комплекс - рабочую молекулу C1, обладающую ферментативной активностью. Однако для этого необходимы определенные условия.

Во-первых, для начала активации комплемента по классическому пути необходимо взаимодействие антигена с антителом с образованием

иммунного комплекса.

В момент образования иммунных комплексов в Fс-фрагментах иммуноглобулинов возникают изменения, сопровождающиеся уменьшением их длины. Это является результатом конформационной перестройки молекулы иммуноглобулина, которая возникает в результате связывания антигена и приводит к формированию активного центра для связывания C1q. Этот центр формируется в СН2 домене, ближе к шарнирному участку молекулы.

К связанной молекуле Clq присоединяется субъединица C1r, за ней C1s. Таким образом, образуется активная рабочая молекула С1, обладающая эстеразной активностью. Она индуцирует дальнейшие этапы активации комплемента. Если между Fс-фрагментами молекул IgG, связавших антиген, расстояние больше 100°А, то эффективного связывания Clq не произойдет, а, следовательно, и не произойдет «сборки» молекулы С1, обеспечивающей последующие этапы активации системы комплемента. Это условие выполняется далеко не всегда, поэтому 1Gg является сравнительно малоэффективным активатором системы комплемента.

При расщеплении каждой пары молекул С2 и С4 фрагменты С4а и С2b переходят в жидкую фазу, а оставшиеся фрагменты С4b и С2а образуют комплекс С4-2, он освобождается из C1 клеточной мембраной, освобождая фермент C1 для расщепления следующей пары молекул С2 и С4. Эффект таким образом усиливается.

Комплекс С4-2 в свою очередь явлется каталическим центром расщеплени и активации компонентов С3. С3 расщепляеится на 2 фрагмента: С3а, переходящий в жидкую фазу; и С3b, который связывается с клеточной мембраной. С3b служит каталитическим центром протеолитического расщепления компонента С5. Образующийся при этом фрагмент С5а переходит в жидкую фазу, а С5Ь остается связанным с клеткой.

С5b крайне лабилен и стабилизируется только при связывании с С6 и С7. Комплекс С5b67 может существовать в растворимой форме, а может связываться с мембраной клетки-мишени. Связанный с мембраной комплекс С5b67 присоединяет к себе ряд молекул С8 и С9, в результате чего образуются макромолекулярные комплексы С5-9, которые называются мембраноатакующими. а также литическими комплексами. Они вызывают очаговые ультраструктурные повреждения мембраны клетки, что приводит к ее лизису.