Полиморфизм

2.9.33
); 
– дифракция рентгеновского излучения на отдельных кристаллах; 
– термический 
анализ 
(
2.2.34
) 
(дифференциальная 
сканирующая 
калориметрия, термогравиметрия, термомикроскопия); 
– микрокалориметрия; 
– анализ поглощения влаги; 
– оптическая и электронная микроскопия; 
– ядерный магнитный резонанс в твердом теле; 
– инфракрасная спектрофотометрия (
2.2.24
); 
– рамановская спектрометрия (
2.2.48
); 
– измерение растворимости и характеристической скорости растворения; 
– измерение плотности. 
Эти методы часто дополняют друг друга, поэтому при исследовании важно 
использовать несколько из них. 
Диаграммы давление/температура и энергия/температура, основанные на 
аналитических данных, являются ценными инструментами для более полного 
понимания энергетических взаимодействий (энантиотропия, монотропия) и 
термодинамической стабильности отдельных модификаций полиморфного 
вещества. 
Для исследований сольватов предпочтительны дифференциальная 
сканирующая калориметрия и термогравиметрия, используемые вместе с 
определением растворимости, характеристической скорости растворения и 
рентгенографией. 
При исследовании гидратов для обнаружения зон относительной 
стабильности определяют изотермы сорбции/десорбции воды. 

В общем случае гидраты меньше растворимы, чем безводные формы, 
подобно как и сольваты меньше растворимы в их растворителе, чем 
несольватированные формы. 
Установление взаимосвязи кристаллической формы вещества и условиями 
ее получения является необходимым этапом разработки технологии производства 
активной фармацевтической субстанции. Незначительные изменения условий 
могут привести к получению субстанции с различным соотношением 
полиморфных форм или новых полиморфных форм.
Целенаправленное получение полиморфных форм действующих веществ 
осуществляют 
с 
помощью 
методов 
равновесной 
и 
неравновесной 
кристаллизации.
Метод равновесной кристаллизации основан на изотермическом и 
изоконцентрационном испарении растворителя из раствора, находящегося в 
равновесии с кристаллами данной полиморфной формы. Если целевым 
продуктом 
является 
высокотемпературная 
модификация 
вещества, 
то 
обязательное условие ее получения заключается в поддержании температуры 
кристаллизации выше температуры перехода высокотемпературной модификации 
в низкотемпературную. При получении низкотемпературной формы температуру 
кристаллизации поддерживают ниже температуры данного превращения. 
Существенное значение в методе равновесной кристаллизации имеет тип 
растворителя. 
В методе неравновесной кристаллизации процесс осуществляют при 
высокой температуре кристаллизации, т.е. при значительных пересыщениях в 
системе. С этой целью обычно используют следующие способы: 
−
политермическая кристаллизация; 
−
замена растворителя; 
−
распылительная сушка; 
−
сублимационная сушка. 
По способу политермической кристаллизации получают насыщенный 
раствор активной фармацевтической субстанции сначала при фиксированной 
температуре растворителя (как правило, повышенной), а затем резко охлаждают 
его до определенной температуры, выдерживая при ней некоторое время. 
По способу замены растворителя получают насыщенный раствор активной 
фармацевтической субстанции в органическом растворителе или воде, а затем 
добавляют соответственно воду или органический растворитель. В результате 
резкого снижения растворимости вещества в водно-органической смеси из 
раствора выпадают кристаллы целевой формы. Порядок введения растворителя 
определяется растворимостью выделяемой полиморфной формы. Важным 
условием является также выбор температуры кристаллизации в зависимости от 
характера полиморфной модификации (высоко- или низкотемпературная 
модификация).
Способ распылительной сушки заключается в диспергировании исходного 
раствора в поток газотеплоносителя. В зависимости от температуры 
теплоносителя, скорости его подачи и типа растворителя создают определенную 
скорость испарения растворителя, обеспечивающую заданную степень 
пересыщения 
раствора. 
При 
указанных 
условиях 
легко 
образуются 

метастабильные модификации в монотропных системах. Однако для 
предотвращения 
установления 
термодинамического 
равновесия 
процесс 
проводят достаточно быстро, используя небольшие количества исходного 
раствора. 
Способ сублимационной сушки основан на сублимации растворителя из 
предварительно замороженного раствора. Определяющее значение имеют тип 
растворителя, скорость замораживания, концентрация исходного раствора и 
условия лиофилизации. 
Таким образом, при получении полиморфных форм с оптимальными 
терапевтическими параметрами предпочтение отдают тем методам, которые 
обеспечивают лучшую растворимость и способность к всасыванию, превращению 
и взаимодействию в организме, придают им специфическую адсорбцию в 
некоторых органах и тканях, а также определенную скорость и степень 
элиминации из организма.