Полиморфизм

01/2016:50900 
5.9. ПОЛИМОРФИЗМ 
Полиморфизм (или кристаллический полиморфизм) — это явление, 
характерное для твердых веществ; это способность вещества в твердом 
состоянии существовать в различных кристаллических формах при одном и том 
же химическом составе. Твердые вещества, находящиеся в некристаллической 
форме, называются аморфными. 
В случае если это явление наблюдается у химического элемента 
(например, серы), вместо термина «полиморфизм» используется термин 
«аллотропия». 
При описании сольватов (включая гидраты), в которых растворитель 
присутствует в кристаллической решетке в стехиометрической пропорции, 
используют термин «псевдополиморфизм»; этот термин также может быть 
применен к веществам, в которых растворитель присутствует в непостоянных 
пропорциях. Так как термин «псевдополиморфизм» допускает двоякое толкование 
в зависимости от обстоятельств, при описании таких веществ предпочтительнее 
использовать только термины «сольваты» и «гидраты». 
В тех случаях, когда в частной фармакопейной статье указано, что 
субстанция обладает полиморфизмом, это означает, что наблюдается истинный 
кристаллический полиморфизм, либо наличие сольватов, либо аллотропия, либо 
наличие аморфной формы. 
Идентичность химического состава предполагает, что все кристаллические 
и аморфные формы данного вещества проявляют одинаковые химические 
свойства в растворах и расплавах, однако в твердом состоянии их физико-
химические и физические свойства (растворимость, твердость, сжимаемость, 
плотность, температура плавления и др.), а соответственно и их реакционная 
способность и биодоступность, могут быть различными. 
При наличии у соединения полиморфизма форма с наиболее низкой 
свободной энтальпией при данных температуре и давлении является 
термодинамически наиболее стабильной. Другие формы соединения при этом 
называют метастабильными. При нормальных температуре и давлении 
метастабильная форма может оставаться неизменной или превращаться в 
термодинамически более стабильную. 
При существовании нескольких кристаллических форм одна из них при 
данных температуре и давлении является термодинамически более стабильной. 
Данная кристаллическая форма может образовать фазу, способную к достижению 
равновесия с другими твердыми фазами, жидкой и газовой фазами. 
Если каждая кристаллическая форма более стабильна в данном 
температурном диапазоне, превращение одной формы в другую является 
обратимым и называется энантиотропным. Такой переход характеризуется 
единым равновесием и определенной температурой перехода при данном 
давлении. Если только одна из форм проявляет стабильность свыше пределов 
данного температурного диапазона, превращение является необратимым или 
монотропным. 
Если превращение одной полиморфной формы в другую сопровождается 
незначительным изменением энтальпии, то в условиях 
in vivo
эти формы легко 
переходят друг в друга. Поэтому замена одной полиморфной модификации на 

другую не приводит к существенному изменению скорости абсорбции, а 
биодоступность действующего вещества не претерпевает существенных 
изменений. Значительные различия в свободной энергии полиморфных 
модификаций вызывают заметные изменения биодоступности. 
При кристаллизации вещества из раствора или расплава первой образуется 
наименее устойчивая фаза, наиболее близкая к раствору по величине свободной 
энергии. По этой причине метастабильные формы обладают меньшим 
внутренним сцеплением молекул, что отражается на их физических свойствах, в 
частности, в повышенной растворимости. Так как растворение является 
лимитирующей стадией в абсорбции действующего вещества из желудочно-
кишечного тракта, метастабильные формы обладают большей биодоступностью, 
чем стабильные формы, и более целесообразны при получении активных 
фармацевтических субстанций. К одному из эффективных средств, ингибирующих 
переход метастабильных форм в стабильные и повышающих тем самым их 
устойчивость, относится использование ряда вспомогательных веществ 
(метилцеллюлоза, 
поливинилпирролидон, 
натрия 
альгинат, 
пропиленгликольальгинат и др.). 
При изменении условий кристаллизации (температура, давление, 
растворитель, концентрация, скорость кристаллизации, образование зародышей 
кристаллизации, присутствие примесей и их концентрация и т.п.) могут
образовываться различные кристаллические формы или сольваты. 
Для изучения полиморфизма могут быть использованы следующие методы: 
– дифракция рентгеновского излучения на порошке (