Реферат Тақырып: Ми патологиясының протеинді маркерлері
жүктеу/скачать 33,24 Kb.
|
Ми патологиясының протеинді маркерлері
|
Реферат Тақырып: Ми патологиясының протеинді маркерлері Ми патологиясының протеинді маркерлері Мидың әр түрлі зақымдануын диагностикалауға арналған биомаркерлерді зерттеу 20 жылдан астам уақыт жүргізіліп келеді, бірақ қазіргі кезде идеалды биомаркер табылған жоқ. Биохимиялық маркерлердің ішінде нейроспецификалық ақуыздардың деңгейін анықтау белсенді түрде зерттелуде. Қазіргі кезде зерттеліп жатқан нейропептидтердің көптігін ескере отырып, біздің жұмысымыздың мақсаты олардың кейбіреулерін ғана қарастыру болып табылады, олар біздің ойымызша, үлкен қызығушылық тудырады. Бұл S100β ақуыз, нейронға тән энолаза, миелиннің негізгі ақуызы және мидың нейротрофиялық факторы. Олар инсульттарды анықтау, болжамын және ауырлығын анықтау үшін белсенді түрде зерттелуде, мидың жарақаттануы (ТБИ), созылмалы церебральды ишемиялар (ССИ), ми ісіктері, қант диабеті кезіндегі когнитивті бұзылулар, нейродегенеративті аурулар кезіндегі когнитивті бұзылулар, эпилепсия , жүйке жүйесінің перинатальды зақымдануы, оның ішінде операциядан кейінгі церебральды асқынулар үшін. Мидың зақымдануының идеалды белгісі келесі сипаттамаларға ие болуы керек деп болжануда:мидың зақымдануының жоғары ерекшелігі; жоғары сезімталдық; церебральды нейрондардың қайтымсыз зақымдануы жағдайында ғана босатылады және ми затының зақымдану сипаты туралы ақпарат беруі керек; жарақат алғаннан кейін қысқа уақыт ішінде қанда немесе цереброспинальды сұйықтықта болады және оның ауырлығымен корреляцияланады; жарақат алғаннан кейін белгілі уақытта босатылды. Оның үстіне, ол жасы мен жынысына тәуелсіз болуы керек; қаннан оңай анықталады, өйткені ми асқазан сұйықтығынан жиі сынама алу мүмкін емес; концентрацияны зертханалық зерттеулер мен қарапайым әдістер арқылы өлшеуге болады; аурудың динамикасын және емдеудің тиімділігін көрсетеді. Биохимиялық маркерлердің ішінде нейроспецификалық белоктар деңгейін анықтау белсенді түрде зерттелуде. Олардың көпшілігі қанға түсетін аутоантигендер, олар аутоантиденелердің пайда болуына әкелуі мүмкін, егер қан-ми тосқауылының қызметі қан тамырларынан бұзылса, миға еніп, морфологиялық өзгерістер тудырады, нейрондардағы деструктивті процестер, сондай-ақ ісіну немесе қабыну. Ақуыз S100B - глиальды биомаркер, ол нейроспецификасына байланысты ең көп зерттелген және зертханалық диагностикаға енгізілген. Алғаш рет бұл ақуызды 1965 жылы Б.Мур бөліп алды. Оның құрамына негізінен глутамин және аспарагин қышқылдары, фенилаланин және аз мөлшерде триптофан, тирозин және пролин кіреді. Бұл ақуыздар - төмен байланыстыратын, 21 кДа-ға дейінгі молекулалық салмағы бар Са-байланыстыратын ақуыздар және α- және β-тізбектерден тұратын үш белгілі түрге ие. Әр түрлі суббірліктердің тіркесімдері S100 тұқымдастарын гомодимерлі (α-α, β-β) және гетеродимерлі (α - β) формаларға бөледі. Ақуыз S100β молекулалық салмағы 10-12 кДа құрайды және β-β, α-β формаларынан тұрады. Ол астроциттердің, Шванн жасушаларының, адипоциттердің, хондроциттердің, меланоциттердің цитоплазмасында кездеседі. Бұл ақуыздың әртүрлі типтегі жасушаларда кеңінен ұсынылатындығын ескере отырып, ол глианың оқшауланған зақымдалуы емес, гематоэнцефалдық тосқауылдың жалпыланған зақымдануының маркері болып саналады . Төмен концентрацияда S100β NMDA рецепторларын блоктау және нейрондар мен глиялар үшін өсу және дифференциалдау факторы ретінде әрекет ету арқылы нейропротекторлық қасиеттерді көрсетеді. Жоғары концентрацияда ол проинфламматикалық цитокиндердің синтезін қоздырады және нейрондық апоптозға әкеледі . Бұл белоктар негізгі мембрананы реттеуге қатысады, жүйке жүйесіне түсетін ақпаратты қабылдау және интеграциялаумен байланысты цитоплазмалық және ядролық метаболизм процестері, ацетилхолин, γ-аминобутир қышқылы, норадреналин, дофамин, серотонин үшін рецепторлардың байланыс белсенділігіне әсер етеді, цитоскелетон, митоздың жиналуына қатысады. және жасушалық циклдің фазалық фазасы. Олар сонымен қатар өсуді, көбеюді, жасушалардың көші-қонын ынталандырады, физиологиялық жағдайларда апоптозды тежейді, мидың зақымдануы мен нейродегенеративті аурулардағы астроциттерді белсендіреді, бұл аксондардың, дендриттердің, мезенцефалиялық серотонергиялық нейрондардың, доральді тамыр ганглияларының өсуін ынталандыратын репарациялық процестерде маңызды рөл атқарады . Осылайша, S100 орталық жүйке жүйесіндегі мидың түзілуіне, глиальді жасушалардың көбеюіне және нейрондардың жетілуіне әсер ететін, стресстік жағдайда жасушалардың тіршілік етуіне ықпал ететін және нейротоксиндердің әсеріне әсер ететін паракриндік нейротрофиялық фактор болып табылады. S100 ақуызы ең көп зерттелген және әртүрлі зерттеулерде мидың зақымдануының белгісі ретінде қолданылады. Бұл ақуыз әртүрлі операциялар кезінде мидың зақымдануын талдау үшін белсенді қолданылады, соның ішінде коронарлық артерияны айналдыру. Қан сарысуындағы S100 ақуызының мөлшері әдетте 0,2 мкг / л-ден аз. Операциядан кейінгі кезеңде пациенттің церебральды асқынуларының дамуы оның құрамы 0,5 мкг / л-ден асатындығымен дәлелденеді . Сондай-ақ, қан сарысуындағы S100 концентрациясының ең аз мөлшері анестезияға енгізілгенге дейін байқалатыны және CP кезінде едәуір артып, оның соңына дейін максималды мәндерге жететіні, содан кейін бірінші жұмыс күнінде төмендейтіндігі атап өтілген. Кейбір мәліметтерге сәйкес, бұл пептидтің деңгейі бастапқы деңгейге операциядан кейін 18 сағат ішінде оралады . Заманауи зерттеулер жасанды қан айналымымен және онсыз коронарлық артерияны айналып егуден кейінгі пациенттердегі операциядан кейінгі когнитивті дисфункцияны (ПКД) және S100β құрамын белсенді түрде салыстырады. Олардың нәтижелері көрсеткендей, ИҚ бар топта PKD және S100β деңгейі операциядан кейін 24 сағат өткен соң ИҚ жоқ топқа қарағанда едәуір жоғары, бірақ оның концентрациясы одан әрі топтар арасында теңестірілді . Экстракорпоральды айналыммен операциялардан кейін қан сарысуындағы бұл ақуыздың уақытша өсуі жүрек-өкпе айналып өту кезінде және одан кейін гематоэнцефалдық тосқауылдың өткізгіштігінің жоғарылауымен байланысты. Мұның негізгі себептері қарастырылады: липидтердің тотығуының, гипоксияның, жүйелік қабыну реакциясының уытты өнімдеріне әсер ету . S100β сонымен қатар CABG операциясынан кейінгі кезеңде жалпы анестетиктердің когнитивті бұзылуларға әсерін бағалайтын зерттеулерде анестетиктердің нейропротекторлық қасиеттерін бағалау үшін қолданылады. Осылайша, анестезияны пропофолмен және севофлуранмен салыстыру кезінде S100β концентрациясының кіші жоғарылауы 2-топта алғашқы сағаттарда да, келесіде де байқалды. Сол пациенттер де ең жақсы нейродинамикалық параметрлерді көрсетті. Бұл мәліметтерді церебральды оттегімен қанықтыру көрсеткіштерімен салыстыру және науқастардың когнитивті жағдайын зерттеу пропофолмен салыстырғанда севофлуранның ең жақсы нейропротекторлық қасиеттері туралы қорытынды жасауға мүмкіндік берді. Десфлуран мен пропофолды және басқа анестетиктерді ұқсас зерттеулер де бар. 100β ақуыз - жартылай шығарылу кезеңінің қысқа (25 минут) болуына байланысты, сонымен қатар қан сарысуындағы концентрация жас пен жынысқа тәуелді емес болғандықтан өте ыңғайлы биохимиялық көрсеткіш. Сонымен қатар, қан сарысуының концентрациясы алкогольді дозаланғанда, бүйректің орташа функциясының бұзылуында немесе гемолиз кезінде өзгермейді Алайда, S100β ақуызының мидың миынан тыс жерлерден (мидан ғана емес) шығарылуы ықтималдығы оның ми зақымдануының белгісі ретінде қолданылуын шектейді. Осылайша, ол айтарлықтай физикалық жүктеме кезінде, бұлшықет тінінің өткір зақымдануы кезінде, меланома және сепсиспен байланысты энцефалопатия кезінде босатылуы мүмкін . Нейронға тән энолаза (NSE) - бұл гликолитикалық фермент 2-фосфо-D-глицерат гидролаза, ол энолаза тұқымдасына жатады және гликолиздің соңғы сатысына қатысады - ол 2-фосфо-О-глицерин қышқылының 2-фосфоенолпируватқа өтуін катализдейді. Бұл фермент алғаш рет 1970-80 жылдары оқшауланған.Оның молекулалық салмағы 78 кДа, жартылай шығарылу кезеңі 24 сағат және үш суббірліктен тұратын димерлердің әр түрлі нұсқаларында бар: α, β, γ. Сонымен бірге энолазаның α-суббірлігі әртүрлі ұлпаларда бөлінеді, β-суббірлік тек жүректе және жолақты бұлшықеттерде болады. Нейрондар үшін спецификалық изоформма α-γ, γ-γ, және оларды NSE немесе γ-энолаза деп атайды. Бастапқыда олар нейрондар мен эндокриндік жасушаларда жоғары концентрацияда, сондай-ақ осы жасушалардан шыққан ісіктерде анықталды. Орталық жүйке жүйесінің ишемиялық зақымдануындағы NSE деңгейін анықтау нейрондық зақымданудың ауырлығын және гематоэнцефалдық бөгеттің мембрана функциясының бұзылуын анықтауға мүмкіндік береді . Қазіргі уақытта бұл маркер церебральды ишемиямен және мидың гипоксиясымен сипатталатын өткір жағдайларды диагностикалау үшін, сондай-ақ жүйке ауруларының патогенезін зерттеу үшін қолданылады. Оның маңыздылығы жүйке жүйесінің әр түрлі патологияларында дәлелденген, мысалы эпилепсия , Паркинсон ауруы , қартайған деменция, Альцгеймер ауруы, мидың перинатальды зақымдануы, біріншілік гипотиреоз , ми ісіктері Қан сарысуындағы NSE мөлшері әдетте 15 мкг / л-ден аз. S100β сияқты, нейроспецификалық энолаза пациенттерде әр түрлі хирургиялық араласулардан кейін, соның ішінде CABG-ден кейін, диагноз қою үшін белсенді қолданылады. CI тоқтатуының алғашқы екі сағатында фермент концентрациясының жоғарылауы, содан кейін 7-ші күнге дейін біртіндеп қалыпты деңгейге дейін төмендеуі байқалады. Көптеген зерттеулер NSE деңгейінің жоғарылауы мен ПКД ауырлығы арасындағы байланысты атап өтті , дегенмен қарама-қарсы мәліметтер де бар . Қазіргі зерттеулерде нейроспецификалық энолаза S100-мен бірге CABG операцияларынан кейінгі PCD салыстырмалы зерттеулерінде белсенді қолданылады: айналмалы хирургиямен және онсыз , температура режимін зерттеу , әр түрлі анестетиктердің нейропротекторлық қасиеттері. Миелиндік негізгі ақуыз (МБП) - бұл орталық жүйке жүйесінде локализацияланған және ОЖЖ аксондарының миелинациясына қатысатын глиальды жасушалар тобы болып табылатын олигодендроциттердің зақымдануының белгісі. Олигодендроцит өз мембранасын жүйке жасушаларының бірнеше аксоны айналасында айналдырып, олардың оқшаулануын қамтамасыз етеді, көп қабатты миелин қабығын түзеді және жүйке импульсін тез өткізе алады. Дәл осы мембрананың бұзылуымен МБП концентрациясы қан сарысуы мен ми асқазан сұйықтығында жоғарылайды. Миелиннің негізгі ақуызы 30% миелинді құрайды және оның молекулалық массасы 14-тен 21,5 кДа-ға дейінгі төрт изоформасы бар. Жануарларға жүргізілген тәжірибелер көрсеткендей, бұл протеинді антиденелермен және октапептидпен блоктау мида қабыну, демиелинизация, аяқ-қолдың салдануын тудырады . OMP концентрациясының өзгеруі эксперименталды жануарлардағы ми қыртысының контузиясынан кейін байқалды. Алайда, BMP-дің мидың ми зақымдануының биомаркері ретінде қолданылуы туралы мәліметтер аз . Қазіргі уақытта бұл маркердің ССИ-де жоғарылауы туралы бірен-саран мәліметтер бар, ревматоидты артрит , қант диабеті бар науқастардың когнитивті дисфункциясын зерттеу , ишемиялық инсульт және демиелинация аурулары бар. Нейроспецификалық ақуыздарды зерттеу жарақат, ми қан тамырлары апаттары, жүйке жүйесінің аурулары кезінде, операциядан кейін мидың зақымдану сипатын анықтауға мүмкіндік береді. Осылайша, S100 жоғарылауы глиальды жасушалардың, NSE-нейрондардың, MBP-олигодендроциттердің зақымдануын көрсетеді. Соңғы онжылдықтарда жүйке жүйесінің құрылымдық қана емес, сонымен қатар функционалды қалпына келуіне байланысты нейрондардың өсу, даму, саралану және тіршілік ету процестеріндегі нейротрофиялық факторлардың жетекші рөлі туралы көптеген мәліметтер пайда болды. Алайда, бұл өсу факторлары жүйке ұлпасында ғана емес, басқа органдар мен жүйелерде де кездеседі, мысалы, ұйқы безінің β-жасушаларының дамуы үшін осы факторлардың маңызы туралы мәліметтер алынды. Қазіргі уақытта ең көп зерттелгендер - нейротрофиндер отбасы, оның құрамына мидың нейротрофиялық факторы (BDNF), жүйке өсу факторы (NGF), нейротрофиндер (NT-3, NT-4 | 5, NT-6) кіреді. Нейротрофиндердің нейрондардың тіршілігін арттыруға қабілеттілігін ескере отырып, олар көбінесе эндогендік нейропротекторлар ретінде қарастырылады. Мидың нейротрофиялық факторы (BNDF) алғаш рет 1987 жылы сипатталған. Ол 119 гликатталмаған аминқышқылдарынан тұратын және 11 хромосомада орналасқан BNDF генімен кодталған молекулалық салмағы 13,5 кДа болатын пептид . BNDF рецепторлардың әр түрлі кластарына әсер етеді - жоғары аффиниттік тирозинкиназа TrkB рецепторлары және төмен аффиниттік р75 рецепторлары. TrkB рецепторлары нейрондардың денелерінде, аксондарда, гиппокампадағы дендритті жасушаларда, қыртыс қабығында, стриатумда, аралық ядроларда, неграда, Пуркинье жасушаларында, мишықта, ми бағанасында, сигнал беретін қозғалтқыш нейрондарда және ми қарыншаларында қапталған эпиндималық жасушаларда орналасқан. Нейротрофты өсу факторы осы рецепторлармен байланысқан кезде олардың конформациясы өзгереді және оның цитоплазмалық аймағындағы тирозин қалдықтары аутофосфорланады. Кейіннен сигнал беретін және адаптерлі ақуыздармен қосылыстар түзіліп, P13 / AKT-киназа, MAP / ERK-киназа сигнализация каскадтары мен фосфолипаза С активтенеді. синапстық икемділік және нейрогенез. p75 рецепторлары TrkB рецепторлары үшін корецепторлар қызметін атқара алады, олардың қызметін күшейтеді немесе апоптозды ынталандырады. Олар NF-kB (Nuclear Factor kappa B) каскадын белсендіреді, бұл дендрит өсуін ынталандырады және аксональды тіршілік етуді арттырады; JNK-делдалды (c-Jun-N-терминалды киназа) каскад, апоптозға әкеледі; апоптозға да, жасуша белсенділігінің сақталуына ықпал ететін керамидтерден тұратын каскад. Эмбриональды дамуда BNDF нейрондық дифференциацияға, синаптогенезге, мидың дамуы мен жұмысына қатысады. BNDF-тің ұзақ мерзімді потенциациядағы (LTP) белгіленген маңыздылығына байланысты ересек адамның миындағы бұл ақуыздың жетекші функциясы оның нейропротекторлық қасиеттерін анықтайтын синаптикалық икемділіктің модуляциясы болып саналады. BNDF-тің ұзақ мерзімді потенциацияға әсері кальцийдің жасушаға келуін тудыратын NMDA рецепторларының экспрессиясын ынталандырумен байланысты, бұл LTP түзетін жасушаішілік механизмдердің белсенуіне әкеледі. NMDA рецепторларын тасымалдауда мидың нейротрофиялық факторының қатысуы да атап өтілді. BNDF-тің когнитивті функцияға әсері жануарларда жан-жақты зерттелген. Бұл нейротрофиннің едәуір жоғарылауы эмоционалды мінез-құлыққа жауап беретін вентральды гиппокампқа қарағанда есте сақтау процестеріне қатысатын доральді гиппокампада анықталды. Егеуқұйрықтарда оқыту барысында гиппокампада BNDF mRNA экспрессиясының активтенуі байқалады және бұл ақуыз гиппокампқа енгізілген кезде Морис су лабиринтінде кеңістіктік жады жақсарады. Трансгенді тышқандарға жасалған тәжірибелер BNDF-тің жад процестеріне қатысуын да көрсетті. Алайда, жануарларға арналған барлық зерттеулер осы ақуыздың мидың зақымдануының белгісі ретінде пайдаланудың орнына, оның нейропротекторлық қасиеттерін зерттеуге арналған. BNDF-тің депрессияның патогенезіне қатысуы ерекше қызығушылық тудырады. Депрессиядан зардап шегетін адамдарда осы нейротрофиннің құрамының төмендеуі және антидепрессанттармен емдеуден кейін қалыпқа келуі анықталды. Дәл осындай нәтижелер жануарларға жасалған тәжірибелерде де алынды. Бұл мәліметтерді алу нейропластикалық теория тұрғысынан түсіндіріледі, оған сәйкес депрессиялық жағдайлар гиппокампаның нейропластикасының бұзылуынан туындайды, бұл мидың адаптивті қабілеттерінің төмендеуіне әкеледі. Бұны депрессиямен ауыратын адамдарда өлімнен кейінгі зерттеулер қолдайды, гиппокампалық көлемнің төмендеуі және BNDF қатысатын гиппокампальді нейрогенездің тежелуі. Сонымен қатар, созылмалы стресс гипоталамус-гипофиз-бүйрек үсті безі жүйесінің және нейротрансмиттердің серотонергиялық жүйесінің дисфункциясына әкеледі. BNDF зерттеулерінің көп бөлігі жануарларда церебральды ишемия модельдеріндегі нейропротекторлық және антигипоксиялық әсерлерді зерттеу мақсатында жүргізілді. Алайда бұл мақсатта бұл нейротрофинді қолдану оның биологиялық сұйықтықтағы биодеградациясына, гематоэнцефалдық тосқауылға ену қабілетінің төмендігіне, қалаусыз иммунологиялық реакцияларға және плеотропияға байланысты жанама әсерлердің болуына байланысты шектеулі. Сондықтан төмен молекулалы BNDF миметикасын белсенді іздеу жүріп жатыр, бұл жағымсыз әсерлерден аулақ болады Бұл ақуызды адамдарда мидың зақымдануының белгісі ретінде пайдалану туралы деректер бірен-саран және қарама-қайшы келеді. Нәтижелері қарама-қайшы жұмыстар бар. Мысалы, склероз кезінде кейбір авторлар сау адамдармен салыстырғанда BNDF құрамының төмендеуін анықтайды, ал басқалары, керісінше, жоғарылайды . ССИ-мен ауыратын науқастарды зерттеу мидағы қанның азаюы жағдайында церебральды белсенділіктің нашарлауынан туындаған когнитивті функциялардың төмендеуі қандағы церебральды нейротрофиялық фактордың жетіспеушілігімен байланысты екендігі анықталды. Когнитивті бұзылыстары бар орта жастағы және жас пациенттерді зерттеуді салыстыру кезінде жастарда когнитивті функциялардың төмендеуі BNDF деңгейінің жоғарылауымен байланысты екендігі анықталды, ал брахисефалиялық тамырлардың стенозды атеросклерозы бар орта жастағы адамдар тобында когнитивті функциялардың төмендеуі осы нейротрофиннің төменгі деңгейінде байқалады. ТБИ-мен ауыратын науқастарда жедел кезеңдегі қан сарысуындағы церебральды нейротрофиялық фактордың деңгейі клиникалық симптомдардың ауырлығына байланысты екендігі атап өтілді. Алайда, жеңіл және орташа дәрежедегі жарақат кезіндегі когнитивті бұзылуларды қалпына келтіру мидың нейротрофиялық факторының белсенділенуімен байланысты және оның мазмұны ұзақ мерзімді кезеңде когнитивті бұзылулардың даму критерийі бола алады . Сонымен, қан сарысуындағы 300 пг / мл-ден төмен BNDF сандық мазмұны депрессия деңгейінің жоғарылауымен және ТБИ-ден 18-20 ай өткен соң субъективті вегетативті симптомдармен көрінетін психоавтономикалық синдромның дамуының болжамдық критерийі болып табылады. Бұл нейротрофиннің концентрациясы 600 пг / мл-ден жоғары болса, нейродинамикалық бұзылыстарды қалпына келтіруге қатысты жоғары оңалту әлеуеті ретінде қарастырылады . 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда когнитивті дисфункцияны зерттеу BNDF және HbA1c деңгейлері арасындағы байланысты анықтады, бұл осы аурудың компенсация дәрежесінің когнитивті дисфункцияның дамуына және прогрессиясына әсерін растайды. Сонымен қатар, қан плазмасында мидың нейротрофиялық өсу факторы деңгейінің жоғарылауымен когнитивті параметрлердің жақсарғаны атап өтілді . Басқа нейропептидтер мидың зақымдануының белгілері ретінде зерттелуде, мысалы: глиальды фибриллярлы қышқыл ақуыз , тау ақуызы, N-терминалды миға арналған натриуретикалық пептид, убивитин С терминалы гидролаза L-1 , микротүтікшелермен байланысқан ақуыз 2 , P заты және басқалары. Мидың зақымдануының идеалды белгілері табылмағанына қарамастан, қандағы нейроспецификалық белоктардың және басқа биологиялық сұйықтықтардың құрамының жоғарылауы ерте жүйке аурулары белгілерімен, мидың зақымдану мөлшерімен, клиниканың ерте нашарлауымен және аурудың нәтижесінің болжамдық белгілерімен байланысты болуы мүмкін. Жеке нейропептидтердің детерминациясы мидың зақымдануын дәл анықтау үшін жеткілікті диагностикалық мәнге ие болмауы мүмкін болса да, бірнеше маркерлерді бір уақытта анықтау диагностикалық тұрғыдан маңызды. жүктеу/скачать 33,24 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|