Сөж тақырыбы: Генге (генотипке) дәрілік препаратпен әсер еткенде аурудың жауап реакциясын және дәрі әсерінің тиімділігін зерттейтін фармакогенетика ғылымының маңызы Орындаған: Ержан А. Е. Тексерген: Чунетова Ж. Ж
Дәрілік заттарды қолдану кезінде анықталған ферменттік жүйелердің тұқым қуалайтын дефектілері
жүктеу/скачать 106,59 Kb.
|
2 СӨЖ Ержан А фармген
| 2.1. Дәрілік заттарды қолдану кезінде анықталған ферменттік жүйелердің тұқым қуалайтын дефектілері
Дәрі-дәрмектерге ауыр атипті реакцияларды тудыратын биохимиялық ауытқулардың отбасылық сипатын байқау өте қиын. Алайда, қазіргі уақытта дәрілік идиосинкразияға әкелетін бірқатар тұқым қуалайтын метаболикалық ақаулар сипатталған. Олардың кейбірін қарастырсақ. 1952 жылы J. Bourne және әріптестері анестезиологияда кеңінен қолданылатын суксаметония (дитилин, сукцинилдихолин) препаратының әсерінен тыныс алуды ұзақ тоқтату жағдайларын сипаттады. Парадоксалды реакциясы бар адамдарда әдеттегі 2-3 мин апноэ орнына 2 сағ және одан да көп уақытқа дейін жалғасады. Биохимиялық талдау олардың қан сарысуындағы ферменттердің бірі - псевдохолинестераза (сарысулық холинестераза) белсенділігі күрт төмендегенін көрсетті, ол белсенді емес өнімдерді қалыптастыру үшін суксаметонийді тез гидролиздейді. Псевдохолинестеразаның атиптілігі оның амин қышқылы құрамының өзгеруіне байланысты және қан сарысуындағы қалыпты мөлшерде ферменттің белсенділігі нормадан шамамен 4 есе төмен екендігіне әкеледі. Ақаулы ферменті бар адамдарда суксаметоний гидролизінің жылдамдығы күрт төмендейді, бұл парадоксалды реакцияны тудырады. Отбасылық зерттеулер көрсеткендей, суксаметонияға сезімталдығы жоғары адамдардың көптеген туыстарында да псевдохолинестеразаның белсенділігі төмен. Алынған мәліметтер суксаметонияға жоғары сезімталдықтың аутосомды-рецессивті моногендік тұқымқуалаушылық туралы болжаммен келісілді. Қалыпты белсенділігі бар ферменттің синтезін анықтайтын доминантты Еu1 генінің және атипті псевдохолинестеразаның пайда болуын анықтайтын Eа1 рецессивті генінің болуы жарияланды. Осылайша, суксаметонияға сезімталдығы жоғары адамдар Eа1 рецессивті генінде гомозиготалы және Ea1Еa1 генотипіне ие. Сондай-ақ, бұл жүйеде алғашқы екеуіне қатысты рецессивті үшінші, үнсіз ES1 аллелі бар екені белгілі болды. ES1ES1 генотипі бар адамдарға псевдохолинэстеразаның толық немесе барынша толық белсенді еместігі тән, бұл суксаметонияға өте жоғары сезімталдықты тудырады. Сарысулық холинестеразаның басқа да сирек кездесетін түрлері сипатталған, мысалы, ферменттің белсенділігін басатын қалыпты фторидтердің әсеріне төзімді түрі. Көптеген популяцияларда, атап айтқанда Еуропалық популяцияларда атипті псевдохолинэстераза EA1 генінде гетерозиготалардың жиілігі 2-4% аспайды. Демек, осы популяциялардағы клиникалық маңызды гомозиготалардың жиілігі шамамен 1:2500 құрайды. Алайда, кейбір популяцияларда EA1 генінің гетерозиготалы тасымалдаушыларының жиілігі едәуір жоғары: чехтер мен словактар популяцияларында - 7 %, Иран мен Ирак еврейлерінде - 10 %. Олардағы гомозиготалардың жиілігі де жоғары және шамамен 1: 400 құрайды. Суксаметонийге генетикалық негізделген атиптік реакцияны псевдохолинестеразаның белсенділігі қалыпты болатын осы препаратқа аллергиялық реакциядан ажырату керек екенін ескеру қажет. Сонымен, С.Блери және бірлескен авторлар (1978) суксаметоний енгізген кезде апноэ болмаған, бірақ цианоз, коллапс, тахикардия пайда болған әйелді бақылады, бұл тиісті шараларды талап етті. Авторлар суксаметонийге аллергиялық реакциялар сирек емес екенін айтады; анафилактикалық шокқа дейін жедел типтегі реакциялар жиі байқалса да, кешіктірілген типтегі реакциялар гиперемия болып табылады, ісіну де мүмкін. Жалпы фармакогенетикалық ақаулардың тағы бір мысалы-эритроциттердегі глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа (G-6-FDH) жеткіліксіздігі. Бұл фермент азайтылған глутатионның тотығуын катализдейді. Г-6-ФДГ жеткіліксіздігі кезіндегі патологиялық процестің мәні кейбір дәрі-дәрмектерді қабылдау эритроциттердің мембраналарын жеткілікті тұрақтандыруды қамтамасыз ете алмайтын қалпына келтірілген глутатион құрамының төмендеуіне байланысты эритроциттердің жаппай жойылуына (гемолитикалық дағдарыс) әкеледі. Г-6-ФДГ жеткіліксіздігі бар адамдарда гемолизді тудыруы мүмкін дәрілік препараттарды төменде келтірейін. Примахиннің кеңінен қолданылатын безгекке қарсы препаратын қабылдау нәтижесінде американдық негрлер арасында эритроциттердің жедел гемолизінің алғашқы сипаттамасы Л.Черман және бірлескен авторларға (1937) тиесілі. Әрі қарай жүргізілген зерттеулер Г-6-ФДГ жеткіліксіздігі бар адамдарда оның белсенділігі нормадан 15% аспағанын көрсетті. Жерортатеңіздік деп аталатын G-6-FDG жетіспеушілігінің тағы бір түрі кейінірек Жерорта теңізі бассейні мен Таяу Шығыстың байырғы тұрғындарында сипатталған. Бұл формада ферменттің белсенділігі норманың шамамен 4% құрайды және гемолитикалық дағдарыс көптеген дәрі-дәрмектерді ғана емес, сонымен қатар осы елдерде әдеттегі өнімді - ат бұршақтарын(конские бобы) жеуге әкеледі. Осыған байланысты ауру фавизм деп аталды. И. И. Андреев (1965) атап өткендей, фавизм тек қайталанған кезде ғана емес, сонымен қатар ат бұршақтарын алғаш жеген кезде де дами алады. Әдетте, ауру кенеттен басталады, қалтырау, өткір адинамия пайда болады, қызыл қан клеткаларының саны 1 мкл-де 2•106-1•106 дейін төмендейді, содан кейін құлдырау пайда болады. Көбінесе бастапқы көріністер бас ауруы, ұйқышылдық, құсу, яғни эритроциттердің гемолизінің басталуымен байланысты. Көбінесе ауру 2-4 жастағы балаларда кездеседі, бірақ кейде аналары дені сау болып, ат бұршақтарын жеген нәрестелер ауырады. Г-6-ФДГ-ны генетикалық-биохимиялық зерттеуде жоғарыда аталған препараттарды қабылдау кезінде гемолитикалық дағдарыстарға ұшыраған адамдардың отбасыларында Г-6-ФДГ белсенділігін бақылайтын локус Х хромосомасында, яғни жынысына байланысты белгілерге жататындығы анықталды. Бұл локуста орналасқан ген - фермент нұсқаларын басқаратын бірнеше аллельдер жүйесі: GBD аллелі ферменттің қалыпты белсенділігін анықтайтын В нұсқасын басқарады; GAD аллелі қалыпты белсенділігі бар А нұсқасының түзілуін анықтайды (В нұсқасының белсенділігінің 90%); GAD аллельі - негрлерде G-6-FDG белсенділігі күрт төмендеген А нұсқасын анықтайды. Жерорта теңізі тұрғындары арасында ұқсас рөлді G.mediterranean аллельі атқарады. Г-6-ФДГ белсенділігі генінің Х хромосомасымен байланысы ер адамдарда тек екі фенотип болуы мүмкін (G-6-ФДГ анықталған белсенділігіне қатысты) - қалыпты В (немесе А) немесе "күрт төмендеген" А - (немесе mediterranean), ал әйелдерде тиісті генотиптермен басқарылатын 6 түрлі фенотиптер болуы мүмкін. Бір қызығы, А нұсқасының "патологиялық" ферменті - электрофоретикалық қозғалғыштығы және кейбір кинетикалық қасиеттері бойынша А және В формасындағы G-6-FDG-ге өте жақын, яғни "қалыпты". Олардың арасындағы айырмашылық ең алдымен тұрақтылыққа байланысты. Жас эритроциттерде А формасындағы ферменттің белсенділігі В формасынан ерекшеленбейтіні белгілі болды, алайда жетілген эритроциттерде жағдай күрт өзгереді. Бұл А формасындағы ферменттің эритроциттеріндегі жартылай өмір сүру кезеңі(13 күн) В формасындағы ферментке(62 күн) қарағанда шамамен 5 есе аз. Осылайша, А формасындағы G-6-FDG белсенділігінің жеткіліксіздігі қызыл қан клеткаларындағы ферменттің қалыпты денатурациясына қарағанда тезірек нәтиже береді. Әр түрлі популяциялар Г-6-ФДГ гендерінде өте полиморфты. Г-6-ФДГ жетіспеушілігінің әртүрлі түрлерінің жиілігі әртүрлі елдерде өзгереді. Сондықтан эритроциттердің гемолизімен тиісті препараттардың әсеріне "жауап беретін" адамдардың жиілігі 0-ден 15% - ға дейін өзгереді, ал кейбір жерлерде 30% - ға жетеді. Дәрілік заттардың әсеріне әсер ететін метаболизмнің генетикалық бұзылыстарын сипаттай отырып, тиісті ферменттердің жеткіліксіз мөлшері немесе белсенділігі туралы талқыланды. Алайда, фармакогенетика тәжірибесінде қарама-қарсы мысалдар бар - ферменттердің шамадан тыс белсенділігімен байланысты метаболикалық бұзылулар. Бұл барбитураттар мен басқа да ксенобиотиктерді қабылдау кезінде көрінетін жасырын бауыр порфириясына тұқым қуалайтын бейімділіктің екі түрі. Порфирияның екі түрі де (клиникалық көрінісі бойынша да, кейбір биохимиялық белгілері бойынша да ерекшеленетін жедел интермиттирлеу және variegata) аутосомды доминантты гендермен анықталады, бұл бауырдың митохондриялық ферменттерінің бірі- σ-аминолевулин қышқылының синтетазасының белсенділігінің едәуір артуына әкеледі. Оның қызметі әдетте глицин мен сукцинил-кофермент А-дан σ-аминолевулин қышқылының синтезімен байланысты, бұл пациенттердің бауыры мен зәрінде σ-аминолевулин қышқылы мен порфобилиногеннің күрт артуын түсіндіреді. Барбитураттарды тиісті тұқым қуалайтын бейімділікті жүзеге асыратын фактор ретінде қабылдау бауыр мен зәрдегі σ-аминолевулин қышқылы мен порфобилиногеннің күрт өсуіне әкеледі, бұл ауруды тудырады. Порфириялар Швецияда, Норвегияда, Оңтүстік Африкада кең таралған. Біздің елде өткір порфирияның бірнеше ондаған жағдайлары сипатталған. Аурудың пайда болуы мен өршуіне тек барбитураттар ғана емес (олар жиі болса да), сонымен қатар сульфаниламидтер, эстрогендер, мепробамат, гризеофулвин де себеп болады. Аурудың көрінісі өте ерекше, негізгі симптоматология іштің өткір ауырсынуынан, жоғарғы аяқтардан басталатын полиневрит, психикалық бұзылулар, эпилептиформалық ұстамалардан тұрады. Науқастар көбінесе барбитураттар тағайындалған неврологиялық немесе хирургиялық клиникаға түседі. Бұл өте тез ауыр зардаптарға, кейде өлімге әкеледі. Дәрілік заттар метаболизмінің өзгеруіне әкелетін генетикалық бұзылулар белгілі бір ферменттердің белсенділігінің төмендеуімен немесе жоғарылауымен ғана байланысты болмауы мүмкін. Олардың толық болмауы белгілі. Генетикалық анықталған акаталаземиямен қанда каталаза болмайды. Метаболизмнің Бұл күрт бұзылуы аутосомды-рецессивті генмен анықталады. Акаталаземияны, көптеген фармакогенетикалық ақаулар сияқты, отоларинголог S. Tokachara (1947) жапон қызындағы назофаринс пен ауыздың шырышты қабаттарының некрозын емдеуде кездейсоқ ашты. Шырышты қабықтарды сутегі асқынымен суару кезінде көбіктің орнына қан қоңыр түске боялған. Кейіннен акаталаземияның басқа жағдайлары сипатталған. Клиникалық түрде, акаталаземия көбінесе асимптоматикалық болып қалады және пациенттердің шамамен 50% - ында ауыздың, мұрынның және назофаринстің шырышты қабаттарының некротикалық жаралары дамиды. Акаталаземиямен ауыратын науқастар метил спиртінің әсеріне төзімді,өйткені оны улы формальдегидке ыдырататын каталаза. Осылайша, ағзаның дәрілік әсерге атипті реакциясының себептерін талдау генетикалық тұрғыдан олар метаболизмнің туа біткен ақауларына жақын деген қорытынды жасауға мүмкіндік береді. Олардың негізгі айырмашылығы-фармакологиялық ақау белгілі бір дәрілік затты енгізу кезінде көрінеді. Осы байланыстан тыс метаболизмнің нақты бұзылуы көрінбеуі мүмкін және адам клиникалық сау болып қалады. жүктеу/скачать 106,59 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|