Удк ісіктердің Өсуіндегі микроорта макрофагтарының РӨлі исмаил Бағдат Хажымұратұлы Өмербек Диас Әліханұлы
жүктеу/скачать 27,8 Kb.
|
Исмаил, Өмербек
| Ісікпен байланысты макрофагтар туа біткен иммунитеттің негізгі жасушалары болып табылады, олар инфильтрацияланатын иммунокомпетентті жасушалардың ісік жасушаларымен және микроортаның басқа компоненттерімен қарым-қатынасын, сонымен қатар ісік жасушаларының пролиферациясын және ангиогенезін реттейді [18, 26, 27]. Мысалы, сүт безі қатерлі ісігінде ісікпен байланысты макрофагтар ісік массасының 50% құрайды және сүт безі обырының (СБО) қалыптасуы мен өршуінде маңызды рөл атқарады [28]. Олар айналымдағы моноциттерден пайда болады, олар ісікке тартылады және ісік ішілік факторлардың әсерінен ісіктің үдеуіне ықпал ететін немесе оның алдын алатын жасушаларға бағдарламаланады [6]. Моноциттер айналымдағы қан жасушаларының 10%-ға дейінін құрайды, морфологиялық және фенотиптік жағынан гетерогенді және әртүрлі мүшелердегі тіндік макрофагтардың ізашарлары болып табылады. Тышқандардағы тәжірибе үлгісін қолдану арқылы қан моноциттерінің макрофагтардың дендритті прекурсорларының (MDP) жасушаларынан сүйек кемігінде өндірілетіні көрсетілді. Хемокин рецепторы CCR2 және хемоатрактантты ақуыз 3 (макрофаг хемотактикалық ақуыз, MCP-3) сүйек кемігінен моноциттерді мобилизациялау және тіндердің гомеостазын қолдау үшін шешуші маңызы бар екені анықталды [29]. Ісіктермен байланысты макрофагтар ісіктерде пайда болады және ерекше қатерлі ісіктермен байланысты. Олардың спецификалық поляризациясын зерттеу ісікпен байланысты макрофагтар М2 тәрізді макрофагтармен ұсынылғанын көрсетті. Дегенмен, ісікпен байланысты макрофагтар M1 және M2 поляризациясына қатысатынын көрсететін эксперименттік деректер де бар [30]. Белсендендіруші молекулалар спектріндегі және секреторлық цитокиндік үлгідегі айырмашылықтарға сүйене отырып, макрофагтар қабыну процестеріне әртүрлі әсер ететін функционалдық жағынан әртүрлі екі популяцияға бөлінді [31]. Классикалық белсендірілген макрофагтар (M1) липополисахарид (LPS), интерферон (IFN) γ әсерінен түзіледі және қабынуға қарсы цитокиндердің маңызды продуценттері болып табылады. Балама түрде белсендірілген макрофагтар (M2) интерлейкин IL 4 немесе IL-13 сияқты тітіркендіргіштерге жауап береді және қабынуға қарсы цитокиндерді шығарады. Жақында П.Дж. Мюррей және т.б. (2014) номенклатураны ұсынды және әртүрлі зертханаларда қайталанатын мәліметтерді алу үшін M1 және M2 субпопуляцияларын in vitro құру бойынша эксперименттік нұсқауларды әзірледі [32]. Осы нұсқаулықтың пайда болуы әртүрлі патологиялық жағдайларда, соның ішінде қатерлі ісіктердің қалыптасуы мен дамуы кезінде иммундық жауаптар кезінде қабынуға қарсы немесе қабынуға қарсы рөл атқаратын M1/M2 популяция парадигмасын зерттеудің өзектілігін көрсетеді.
Жасушалары көптеген хемоатраканттар шығаратын негізгі ісіктердің микроортасы айналымдағы моноциттерді тарту қабілетіне ие, олар ісікпен байланысты макрофагтарға дифференциациялануы және онда қабыну инфильтраты түзілуі мүмкін. Ісікпен байланысты макрофагтар ангиогенезді, лимфангиогенезді, строманың қайта құрылуын, иммунды супрессияны тудыруы және метастазды ынталандыруы мүмкін екендігі көрсетілген. Ісікпен байланысты макрофагтар әртүрлі ферменттерді, соның ішінде плазминді, урокиназа плазминоген активаторын uPA, матрицалық металлопротеиназалар MMP және катепсин В шығарады, олар ісік жасушаларының инвазиясы мен метастазына ықпал етеді [33]. 2014 жылы Р.А. Франклин және т.б. қабыну моноциттерінің ісікпен байланысты макрофагтарға дифференциациялануы тәжірибе жүзінде расталды; олардың дифференциациясының соңғы сатысында тамыр жасушаларының адгезиясының 1 молекуласының (VCAM-1) интегриндік рецепторының экспрессия деңгейі жоғарылайды, бірақ терминалдық дифференциация Notch сигналдық транскрипция реттегішіне, RBPJ-ге байланысты [34]. D. Laoui және т.б. (2011) сүт безі қатерлі ісігіндегі бірнеше ісікпен байланысты макрофагтар субпопуляцияларын анықтады, олардың маркерлері мен функцияларын сипаттайды [35]. Гепатоцеллюлярлық карциномада ісікпен байланысты макрофагтар JAK2/STAT3 сигналдық жолы арқылы қашықтағы метастаз және жасуша миграциясы үшін қажетті негізгі оқиға ретінде эпителий-мезенхималық ауысу индукторларының бірі болып табылатын IL-8 хемокинінің жоғары деңгейін өндіретіні анықталды [36]. Бұл деректер STAT3 транскрипция факторының ісік прогрессімен тікелей байланысты екенін және ісікке қарсы терапияда нысана жасуша ретінде қарастырылуы мүмкін екенін көрсетеді. Жоғарыда айтылғандай, макрофагтар ісіктің дамуын қамтамасыз ететін көптеген маңызды процестерді қолдайды, соның ішінде ангиогенез, ісік жасушаларының инвазиясы, қозғалғыштығы мен интравазирленуі және метастаз. Бұл ретте ісік жасушаларының экстравазациясын ынталандыру және олардың қайталама ошақтарда тұрақты өсуін қамтамасыз ету үлкен маңызға ие. Бұл процестердің әрқайсысы макрофагтардың әртүрлі субпопуляцияларымен реттеледі [6]. Бұл деректер макрофагтардың азаюы арқылы ісік прогрессиясы мен метастазының тежелуін көрсететін эксперименттік зерттеулермен бірге ісік жасушаларының иммундық жүйемен өзара әрекеттесу олардың агрессивті фенотипті алуында маңызды рөл атқаратынын растайды. Сондықтан бұл жасушалардың функционалдығы ісіктерді емдеу үшін маңызды терапевтік мақсат ретінде әрекет ете алады. Макрофагтардың дифференциациясының бағытын M2 фенотипінен M1 фенотипіне ауыстыру қатерлі ісіктерді емдеудің терапиялық тәсілі ретінде ұсынылды [4]. Колонияны ынталандыратын фактор 1 (CSF-1) химиотрактант және әртүрлі шығу тегі макрофагтардың көптеген популяцияларының функцияларының негізгі реттеушісі болып табылады [37]. Ісіктерде CSF-1 жоғары концентрациясы нашар болжаммен байланысты [6, 38]. Осы клиникалық бақылаулармен бірге CSF-1 генетикалық нокаутының прогрессияның (СБО, ұйқы безінің қатерлі ісігі) және метастаздың (CБО) басталуының баяулауына әкелетіні көрсетілген, ол ОАМ болмауымен байланысты. CSF-1 генетикалық нокауты, бейтараптандыратын антиденелерді, шағын молекулалық ингибиторларды немесе CSF-1R сигнализациясын тежеу үшін біртізбекті РНҚ (антисмысловые РНК) қолдану ісік ксеногрансплантаттарының агрессивтілігін төмендетеді, бұл ісікпен байланысты макрофагтар болмауымен байланысты [6, 39, 40]. Тамырлық эндотелий өсу факторы А (VEGFA) макрофагтардың прекурсорлық жасушаларын тартады, олар кейіннен IL-4 әсерінен ісікпен байланысты макрофагтар (M2 макрофагтары) дифференциацияланады [41]. Бұл макрофагтарды жою өсуді, ангиогенезді және ісіктің инвазиясын тежейді [41]. Макрофагтар иммундық жүйенің ісікке қарсы эффекторларына, атап айтқанда, цитотоксикалық Т-лимфоциттерге супрессиялық әсер етеді. Моноциттер мен макрофагтардың өзі LILRB лейкоциттік иммуноглобулин тәрізді рецепторлардың (LIT-2 және LIT-4) тежегіш рецепторлары тобының молекулаларын экспрессиялай алады, олардың HLA-G гистосәйкестіктің негізгі кешенінің молекуласымен байланысуы HLA-G-ге ие болуы мүмкін. секреция арқылы олардың иммуносупрессивті фенотипі IL-10 және TGF-β1 [42]. Негізгі гистосәйкестік кешенінің молекулаларынан басқа, макрофагтар тежегіш рецепторлардың лигандтарын экспрессиялайды — бағдарламалау өлім белок 1 (бағдарламалау өлім, PD-1) және цитотоксикалық Т-лимфоцит антиген 4 (цитотоксикалық Т-лимфоцит антигені, CTLA-4). Бұл ингибиторлық лигандтар әдетте белсендірілген иммундық эффекторлық жасушаларда жоғары дәрежеде экспрессияланады: Т-, В- және NKT жасушаларында, макрофагтарда, дендриттік жасушаларда, оның қарқындылығы мен қабыну процесінің деңгейін бақылайтын иммундық жауаптың бөлігі ретінде (тексеру деп аталатын) – check point - иммундық жүйе). PD-1 және CTLA-4 олардың лигандтары арқылы белсендірілуі (тиісінше PD-L1, PD-L2 және B7-1 [CD80], B7-2 [CD86]) Т-жасуша рецепторын (TCR) және В- тікелей тежейді. Жасушалық рецепторлардың (BCR) сигнализациясы, Т жасушаларының цитотоксикалық функциялары және олардың активтенуі [43]. PD-L1 және L2 ісікпен байланысты макрофагтар және миелоидты супрессорлық жасушаларда (MDSC) реттеледі [44]. Иммуносупрессияны жеңілдететін моноклоналды антиденелер (мысалы, ипилимумаб, CTLA-4-ке қарсы антиденелер) тәжірибеге енгізілген бақылау пунктінің ингибиторларының әсер ету механизмі Fcγ рецепторын экспрессиялайтын макрофагтарды қамтиды және антиденеге тікелей тәуелді цитотоксикалық әсерді бастайды. иммуносупрессивті белсенділігі бар реттеуші Т жасушалары (Treg) [45]. Макрофагтарды тексеру бақылау-өткізу пункттеріне қарсы антиденелерді қолдану көрсеткіштерін әзірлеу үшін негіз бола алады, олардың болмауы қазіргі уақытта осы препараттардың клиникалық және экономикалық тиімсіздігіне әкеледі. Макрофагтар өндіретін трансформациялаушы өсу факторы (TGF) β және IL 10 цитотоксикалық Т-лимфоциттерді, Th1 және Th2 CD4+ Т жасушаларын тежейді [46, 47]. Ісікпен байланысты макрофагтар ісік микроортасына табиғи Т-регуляторларды (nTreg) тарту, сондай-ақ CD4+ реттеуші фракциясын (лимфоциттер. iTreg)және олардың өмір сүруін сақтау. nTreg жасушаларымен экспрессияланатын CCR4, CCR5, CCR6 және CCR10 хемокиндік рецепторлары олардың ісік микроортасына көшуіне қатысады [48]. Миелоидты супрессорлық жасушалар (M-MDSCs) гранулоциттерге қарағанда айқынырақ иммуносупрессиялық потенциалға ие және F4/80+ деп танылады (қабыну моноциттерінде де көрсетілген маркер) [49]. Макрофагтардың әртүрлі қызметтері бар екі субпопуляцияға бөлінуі, анықталғандай, ісікте байқалатын суреттің нақты күрделілігін көрсетпейді. Ісік микроортасының әртүрлі контекстіндегі әртүрлі макрофагтардың субпопуляцияларының экспрессиялық профилін зерттеу нәтижелері әртүрлі функционалдық қасиеттері бар әртүрлі макрофагтар субпопуляцияларының бірқатарының болуын көрсетті. Ісікпен байланысты макрофагтар белгілі бір түрінің болуы макрофагтардың ісік микроортасынан бөлінетін факторлармен әрекеттесуіне байланысты, бұл ісікпен байланысты макрофагтар генінің профилін транскрипциялық қайта құруға әкеледі. Ісікпен байланысты макрофагтар жоғары пластикалық жасушалар болып табылады және ісік ішіндегі нақты сигналдар мен ынталандыруға байланысты түрасты макрофагтар арасында ауыса алады. Ангиогенезді ынталандыратын макрофагтар трансформациялық өсу факторын (TGF) β, тамырлық эндотелий өсу факторларын (VEGF-A), (VEGF-C), PDGF шығарады. Метастазға ықпал ететін макрофагтар TGF-β, катепсин В, матрицалық металлопротеиназа 9 (MMP9), микробқа қарсы пептид LL-37, ісік некрозының факторы (TNF) α бөледі. Иммуносупрессивті макрофагтар цитокиндердің әртүрлі спектрін шығарады: индукцияланатын азот оксиді синтазасы (iNOS), аргиназа 1, индол-2,3-диоксигеназа (IDO), IL-10, TGF-β, B7-H1, H3 , H4. Рак дің жасушаларын қолдайтын макрофагтардың субпопуляциясы анықталды, олар LL-37 және ISG-15 экспрессиясымен сипатталады [50]. Қорытындылай келе, ПАЙДАЛАНЫЛҒАН ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ: Лопухин, Ю. М. Топографическая анатомия и оперативная хирургия. В 2-х томах. Том 1 : учебник / Сергиенко В. И. , Петросян Э. А. , Фраучи И. В. ; под общей ред. Ю. М. Лопухина. - 3-е изд. , испр. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014 Cipriano A, Mao ML, Hon HH, et al. An overview of complications associated with open and percutaneous tracheostomy procedures. Int J Crit Illn Inj Sci. 2015;5(3):179–188. doi:10.4103/2229-5151.164994 Engels, SK (2005). Late Complications of Tracheostomy. Respiratory Care. (4)50; 4; 542-549. Kajai Soufiyane. Aspiration of a fractured tracheostomy tube, a rare complication of tracheotomy: the factors involved in this incident and literature review. International Journal of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery 8(11):918 Трахеостомияны оқытатын орталық. Трахеостомияның асқынулары. Электронды сілтеме: https://www.tracheostomyeducation.com/blog/complications-of-tracheostomy/ Трахеостомия в хирургической практике / В.И. Письменный, Е.П. Кривощеков, И.В. Письменный, О.А. Зотов // Самарский медицинский журнал. – 2011. – № 5-6 (т. 63–64). – С. 25–26. жүктеу/скачать 27,8 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|