1. Клиническая фармакология: предмет, структура, задачи и роль в медицине
жүктеу/скачать 0,76 Mb.
|
клин фарммм (копия)
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Лекарственные препараты могут взаимодействоватьдруг с другом при всасывании, транспорте, в процессе биотрансформации и выведения. Результатом этого взаимодействия является изменениеактивной части препарата, воздействующей на специфические рецепторы в чувствительных органах и тканях. Всасывание. Клиническое значение имеет изменение как скорости, так и полноты всасыванияЛС. Изменения скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться максимального действия препарата. При лечении хронических заболеванийскорость абсорбции не играет особой роли. Полнота всасывания ЛС всегда имеет большое значение, так как она влияет на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови. Всасывание ЛВ в ЖКТ меняется под влиянием других препаратов, если они взаимодействуют с ним химически, изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту или изменяют его флору. Существуют препараты, угнетающие и стимулирующие всасывание ЛС. Наиболее значительно нарушается всасывание ЛВ в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимымпод влиянием другого препарата. Так, тетрациклиныпри взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами (Ca2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) образуют комплексы, которые практически не всасываются. Всасывание метациклина и доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Другие препараты железа также существенно нарушают всасывание антибиотиковтетрациклинового ряда. Следует учитывать, что многие больные принимают антацидные препараты, содержащие двухвалентные ионы, одновременно с антибиотиками, всасывание которыхрезко снижается. Холестирамин снижает всасывание триметоприма, клиндамицина, цефалексина, тетрациклина, тироксина. Антацидныесредства уменьшают полноту всасывания Н2-блокаторов, при этом снижается Cmax и AUC, что требует изменения времени приема Н2-блокаторов — через 2 ч после приема антацидов. Повышение или снижение кислотности содержимогожелудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул ЛВ и их растворимости в жирах, а следовательно, и к изменению всасывания этих веществ. Стенка кишечника является липидной мембраной, через которую наиболее легко проникают неионизированные хорошо растворимые в жирах вещества. Антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизациюкислых ЛВ, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. Антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, нитрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона. Этот эффект антацидных средств достаточен, чтобы полностью предотвратить снотворное действие пентабарбитала при использовании его в обычных терапевтических дозах. Известно, что бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К такому же результату приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием циметидина. По некоторым данным, циметидин уменьшает всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола. Определенное влияние на всасывание ЛС, особенно медленно или не полностью абсорбирующихся (дигоксин, тетрациклин), могут оказывать препараты, действующие на перистальтикуЖКТ, — холинолитические, антихолинэстеразные и слабительные средства. В некоторых случаях на действии препарата могут сказываться изменения кишечной флоры, вызванные другим ЛВ. Например, противомикробныесредства могут значительно снизить синтез витамина K кишечными микроорганизмами и, тем самым, потенцировать действие оральных антикоагулянтов. Механизм нарушения всасывания ЛВ при их совместном применении не всегда можно объяснить(например, снижение всасывания гризеофульвина под влиянием фенобарбитала, нарушение абсорбции индометацина и дикло фенака при приеме ацетилсалициловой кислоты, угнетениеабсорбции рифампицина под влиянием ПАСК и изониазида). Иногда всасывание ЛС меняется при парентеральномприменении других препаратов. В анестезиологии и хирургической практике широко используетсякомбинация местно анестезирующих средств и сосудосуживающих препаратов (адреналин, норадреналин). Последние, задерживая всасывание местных анестетиков, увеличивают продолжительность анестезии. Обезболивающие средства, применяющиеся при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксинаи дизопирамида. Распределение. Введенные парентерально или внутрь ЛС в основном поступают в кровь и разносятся по всему организму. На скорость и степень распределения в организме ЛВ большоевлияние оказывает величина кровотока, котораязависит в основном от минутного объема сердца и тонуса кровеносных сосудов. Препараты, оказывающие действие на сердечно-сосудистуюсистему (сердечные гликозиды, гипотензивные, прессорные, антиаритмические препараты, диуретики), могут влиять на распределение других ЛС, а следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия. Связывание с белками плазмы крови и тканями. Некоторые ЛВ, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном виде препаратынеактивны и не оказывают фармакологическогодействия. Существуют ЛС, которые повышают или, наоборот, снижают взаимодействие с белками других веществ. Многие препаратысвязываются с белками плазмы на 90–98 % (фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). Если больной одновременно принимает другой препарат с высоким сродством к тем же белкам, то возможно вытеснение первого препарата из комплекса с белком и увеличение его содержания в крови в свободной фармакологически активной форме. В результате может повыситься не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Уменьшение связывания с белками препарата с 98 до 96 % ведет к двукратному увеличению концентрации в крови его свободной формы. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белкомувеличивается по мере возрастания его концентрациии сродства к альбуминам. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками. Таким метаболитом, например, является трихлоруксусная кислота — продукт обмена хлоралгидрата. ЛВ могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При насыщении участков связывания избыток препарата связывается с другим белком. Так, преднизолон связывается с глобулином, но способность последнего вступать в комплексы с этим веществом снижается при длительном лечении. В этом случае избыток препарата связывается с альбумином. В последние годы установлено, что различные препараты могут изменять связывание других ЛС тканями. Так, хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в миокарде. В результате уровень дигоксина в крови возрастает. Для неврологии важным является факт измененияпроницаемости ГЭБ при сочетанном применении ЛС. Так, кофеин и эуфиллин повышаютпроникновение в СМЖ пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетанном использованиипробенецида с амоксициллином. Биотрансформация. Обычно биотрансформация ЛВ проходит два этапа. На первом этапе образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую фармакологическуюактивность по сравнению с таковой исходногосоединения, на втором они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Биотрансформация ЛС осуществляется под влиянием микросомныхферментов печени, активность которых может изменяться. Многие лекарственные препаратыспособны ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других ЛВ. Механизм их действия связан со способностью связываться с соответствующим ферментом (например, цитохромомР450). В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата. Стимуляция метаболизма является обратимой. После отмены индуктора Т1/2 возрастает и уровеньЛВ в крови достигает исходного или даже превышает его. Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, рифампицина и фенитоина(дифенина), применение которых может сопровождаться снижением фармакологической активности других препаратов. Так, фенобарбиталснижает антикоагулянтное действие варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню; при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в большой дозе, может вызывать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием других препаратов является причиной кровотеченийпри приеме антикоагулянтов в 14 % случаев. К настоящему времени установлено, что индукциюферментов могут вызывать барбитураты, глутетимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат. Индукторы ферментов микросомного окислениямогут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает биотрансформацию билирубина, витаминов K и D. Снижение уровня кальциферола витамина D может привести к нарушению кальциевого метаболизма и спонтанным переломам костей у лиц пожилого и старческого возраста, длительно получающих снотворные средства, в том числе ноксирон. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. Предпринята попытка использовать препараты-индукторы, в частности зиксорин, при заболеваниях печени, желтухе новорожденных. Некоторые ЛС способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизмедругих ЛС. Непрямые антикоагулянты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, ди сульфирам, сульфафеназол угнетают биотрансформациюпротивосудоро жного средства фенитоина и нередко вызывают проявление его токсического действия. При одновременном применении толбутамида и фенилбутазона, непрямых антикоагулянтов или хлорамфеникола первый вызываетгипог ликемию даже в обычных терапевтических дозах. Известны случаи летального исхода при одновременном назначении больным азатиоприна или 6- меркаптопурина, которые метаболизируютсяксантиноксидазой, и аллопуринола, которыйингибирует этот фермент. Циметидин подавляетметаболизм варфарина и антипирина. Способность ряда препаратов нарушать метаболизмдругих ЛВ иногда используется в медицинскойпрактике. Примером тому является применение дисульфирама при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует разрушение ацетальдегида, накопление которого в крови вызываету человека неприятные ощущения. Подобнымобразом действуют метронидазол и производныесульфанилмочевины. Угнетение биотрансформации одного ЛВ другим возможно и в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Однако клиническое значение такого рода конкурентных взаимоотношений препаратовпока окончательно неясно. Выведение с мочой и желчью. Лекарственныесредства могут взаимодействовать и на стадии их выведения из организма. Наибольшее значение имеют два пути выведения ЛВ — почками и с желчью. Другие пути (со слюной, потом, выведение легкими) несущественны. Большинство ЛС является слабыми электролитами, а их растворимость зависит от степени ионизации. Поскольку на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотностьраствора, изменения рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменитьвыведение ЛВ с мочой (табл. 8.1). рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при лечении аскорбиновой кислотой. Путем введения средств, вызывающих ощелачивание мочи, можно повысить выведение барбитуратов и салицилатов. Этот эффект используется на практике при лечении отравлений этими препаратами. Многие ЛВ, особенно органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Так, пробеницид значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого ряда (амоксициллин, тикарциллин, мезлоциллин), а также отдельных цефалоспоринов. Диуретики, в частности фуросемид, также подавляют канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняют Т1/2 и повышают их концентрацию в крови. Фуросемидснижает клиренс гентамицина и левомицетина, которые выводятся из организма путем фильтрации в клубочках. Взаимодействие препаратов на стадии их выведения из организма может привести к побочнымэффектам, как системным, так и в почках. Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Аммония хлорид, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и вызывает поражениепочек. Препараты, выводящиеся с желчью, попадают в кишечник, где они реабсорбируются или удаляются с калом в неизмененном виде или в виде метаболитов, образующихся под влиянием ферментов кишечника, бактерий и т. д. С желчью частично выводятся пенициллины и цефалоспорины, что необходимо учитывать при фармакотерапиизаболеваний печени и желчных путей. Эти препараты целесообразно использовать для лечения холецистита и холангита. жүктеу/скачать 0,76 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|