1. Клиническая фармакология: предмет, структура, задачи и роль в медицине
жүктеу/скачать 0,76 Mb.
|
клин фарммм (копия)
Роль наследственныхфакторов в фармакотерапии,фармакогенетика. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ. ФАРМАКОГЕНЕТИКАФармакогенетика изучает генетически обусловленные различия в чувствительности к лекарственным веществам, особенности их проявления, возможные последствия, методы диагностики, коррекции и профилактики необычных реакций организма на лекарственные вещества. Замечено, что реакция людей на лекарственные вещества варьирует в широких пределах. Так, приблизительно у 2,5% людей пребывание лекарств в организме почти в 3 раза дольше, чем у остальных 97,5%,у последних оно тоже колеблется, но в менее значительных пределах. Указанные различия обусловлены в первую очередь наследственными факторами, генетическими особенностями организма. Атипичные реакции на лекарственные вещества связанны с наследственностью и представлены двумя группами: реакции на лекарственные средства при наследственных заболеваниях и реакции в результате генетически обусловленных ферментопатий, выявленных при применении лекарств. В настоящее время известен ряд ферментопатий, которые обуславливают возникновение побочных, а подчас и токсических реакций на принятые лекарственные вещества. Например, недостаточная активность псевдохолинэстеразы не обеспечивает своевременного обезвреживания дитилина, продолжительность действия его увеличивается, что отрицательно влияет на процессы дыхания; дефицит N-ацетилтрансферазы способствует накоплению производных ГИНК, апрессина, сульфадимезина,которыевызывают различные побочные реакции. И наоборот, встречаются люди, у которых активность N-ацетилтрансферазыповышена. В этом случае производные ГИНК, апрессин слишком быстро метаболизируются и не оказывают необходимого лечебного эффекта. Особенно важное значение имеет фермент уридиндифосфатглюкуроновая трансфераза (УДФГТ). С ее помощью обезвреживаются путем присоединения глюкуроновой кислоты многие препараты: сульфаниламиды, стероидные гормоны, наркотические и ненаркотическиеанальгетики, левомицетин, барбитураты, некоторые витамины и др. При дефиците этого фермента упомянутые лекарственные средства вызывают серьезные побочные эффекты. Известно также, что некоторые ферменты (редуктаза глютатиона и редуктаза метгемоглобина - диафераза) повышают устойчивость тканей к неблагоприятногму воздействию ксенобиотиков, в том числе и лекарственных средств. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) обеспечивает высвобождение водорода при превращении глюкозо-6- фосфата в 6-фосфоглюконат. Водород необходим для восстановления глютатиона и метгемоглобина, защищающих клеточные оболочки от повреждений. При дефиците названных ферментов многие лекарственныесредства и некоторые инфекции вызывают гемолиз эритроцитов - гемолитическую анемию. Фармакогенетика - наука, изучающая значение генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС. Предмет изучения фармакогенетики - наследственные различия, выражающиеся в определенном фармакологическом ответе на ЛС. Фармакогенетикусчитают дисциплиной, возникшей на стыке фармакологии и генетики. Хотя значение наследственности в формировании индивидуального ответа на ЛС было известно давно, понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным только при развитии методов молекулярной биологии и реализации международной программы «Геном1 человека». Фармакокинетические и фармакодина- мическиепроцессы, протекающие с участием различных белков организма человека (ферментов, ионных каналов, молекул- переносчиков, рецепторов), находятся под генетическим контролем. Различные наследуемые изменения (мутации2) в генах3, кодирующих эти белки, могут приводить к изменению фармакокинетики и (или) фармакодинамики ЛС, в результате чего изменяется фармакологический ответ. Такие мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Явление, когда в популяции существуют различные аллельные4вариантыодного и того же гена, носит название генетического полиморфизма5. Гены, для которых Геном - совокупность всех генов организма; его полный хромосомный набор. Мутация - изменения генотипа, происходящие под влиянием внешней или внутренней среды. Ген - материальный носитель наследственной информации, совокупность которых родители передают потомкам во время размножения. В настоящее время в молекулярной биологии установлено, что гены - это участки ДНК, несущие какую-либо целостную информацию (о строении одной молекулы белка). Аллель - различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты проявления одного и того же признака. Генетический полиморфизм - вариабельность фармакологического ответа на ЛС в популяции, обусловленная наследованием мутаций в генах белков, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамикуЛС. известен множественный аллелизм, называют полиморфными маркерами. Когда удается найти закономерность между определенным аллельнымвариантом такого маркера и каким- либо фенотипическимпризнаком, говорят об ассоциации полиморфного маркера с данным явлением. Полиморфизм соответствующих генов может быть причиной различий в фармакологическом ответе на ЛС. В последние два десятилетия благодаря разработке метода полимеразнойцепной реакции (ПЦР) стало возможным выявлять и диагностировать такие маркеры у пациентов (подобный метод получил название генотипи-рования). Методы генотипирования позволяют прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а значит, повысить эффективность и безопасность назначения ЛС, поскольку выявление соответствующего аллельного варианта у больного требует коррекции лечения (дозы, кратности введения, пути введения, замены препарата). Этот подход лежит в основе персонализированной медицины. Изучение генов, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, широко внедряют в клиническую практику во всех развитых странах. В настоящее время разрабатывают и внедряют генетические микрочипы (microarray-technology), позволяющие выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственные за изменение фармакологического ответа. Разработка и внедрение подобных методов - главная задача нового направления клинической фармакологии - фармакогеномики1. Следует отметить, что некоторые полиморфные маркеры, связанные с изменением фармакокинети- ки и фармакодинамики ЛС, часто ассоциируются также с некоторыми заболеваниями (онкопатологией, болезнями Альцгеймера, Паркинсона, атеросклерозом), следовательно, фармакогенетическиеисследования способствуют более полному пониманию этиологии и патогенеза этих заболеваний. Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа с клинических позиций можно классифицировать следующим образом: приводящие к серьезным НЛР (например, к дефициту глюкозо-6- фосфатдегирогеназы) - назначение некоторых препаратов противопоказано; приводящие к НЛР, не относящимся к серьезным (например, к носительству «медленных» аллельныхвариантов гена 1 Фармакогеномика - наука, изучающая значение генома в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС. CYP2D6, приводящему к фенотипу «медленного метаболизато-ра») - требуют назначения ЛС в низкой дозе; неэффективность ЛС или низкая эффективность (например, дупликация функциональных аллелей гена CYP2D6, приводящая к фенотипу «быстрого метаболизатора») - требуют назначения ЛС в высокой дозе. жүктеу/скачать 0,76 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|