1. Клиническая фармакология: предмет, структура, задачи и роль в медицине
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
жүктеу/скачать 0,76 Mb.
|
клин фарммм (копия)
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ Все этапы фармакокинетики ЛС, такие как, всасывание, распределение, биотрансформация (метаболизм) и выведение, находятся под контролем соответствующих генов, кодирующих: ферменты биотрансформации ЛС; транспортеры ЛС. Генетический полиморфизм характерен как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации(изоферменты цитохрома Р- 450, дигидропиримидиндигидрогеназа, бутирилхолинэстераза, параоксо наза)1, так и II фазы метаболизма (N-ацетилтрансфераза, тиопуринS- метилтрансфераза, эпоксид гидролаза)2. Генетический полиморфизм может приводить к синтезу ферментов с измененной активностью, что может становиться причиной изменения скорости биотрансформации(замедление или ускорение) ЛС. Генетически детерминированные межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации ЛС, которую можно оценить по отношению концентрации ЛС-субстрата к концентрации его метаболита в плазме крови или в моче (метаболическое отношение), позволяют выделить группы индивидуумов, различающихся по активности того или иного фермента биотрансформации (на компакт-диске в табл. 9-1). «Экстенсивные» метаболизаторы (extensivemetabolism, ЕМ) - лица с «нормальной» скоростью биотрансформации определенных ЛС, Реакции I фазы метаболизма (несинтетические реакции) - реакции, в которых ЛС переходят в более полярные и более водорастворимые (гидрофильные) соединения, чем исходное вещество, путем присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH). Реакции II фазы метаболизма (синтетические реакции, конъюгация) - реакции, в которых ЛС или их метаболиты путем соединения (конъюгации) с различными эндогенными веществами превращаются в гидрофильные соединения. как правило, гомозиготы по «дикому» аллелю гена соответствующего фермента. К «экстенсивным» метаболизаторам относятся большинство населения. «Медленные» метаболизаторы (poor metabolism, РМ) - лица со сниженной скоростью биотрансформацииопределенных ЛС, как правило, гомозиготы или гетерозиготы по «медленному» аллелю гена соответствующего фермента. Иногда выделяют и «промежуточные метаболизаторы» (intermediummetabolism, IM), к которым относят гетерозигот по «медленному» аллелю (при аутосомно- рецессивном типе наследования). У этих индивидуумов происходит синтез «дефектного» фермента или вообще отсутствует синтез фермента биотрансформации, результатом чего становится снижение ферментативной активности или даже ее отсутствие. У этой категории лиц регистрируют высокие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. При этом у медленных метаболизаторов препарат накапливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению выраженных НЛР, вплоть до интоксикации. Из-за этого для медленных метаболизаторов необходимо тщательно подбирать дозы ЛС: доза должна быть меньшей, чем для экстенсивных метаболизато-ров, чаще всего минимальной или даже меньше. «Сверхактивные» или «быстрые» метаболизаторы (ultraextensivе metabolism, UM) - лица с повышенной скоростью биотрансформацииопределенных ЛС, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиго-ты (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю гена соответствующего фермента или, что встречается чаще, несущие копии функциональных аллелей. У этой категории лиц регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. Следствием этого становится недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для «сверхактивных» метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для активных метаболизаторов, обычно это максимально допустимая доза ЛС. Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм CYP2D6 (ассоциирован с НЛР при приеме нейролептиков, антидепрессантов, БАБ), CYP2C9 (ассоциирован с НЛР при приеме антикоагулянтовнепрямого действия), CYP2C19 (ассоциирован с НЛР при приеме антидепрессантов), гликопротеина-Р(ассоциирован с неэффективностью антидепрессантов, противосудорожных ЛС, иммуносупрессоров). Примеры наиболее распространенных клинически значимых «медленных» аллельных вариантов генов CYP2D6 и CYP2C9 представлены на компакт-диске в табл. 9-2. жүктеу/скачать 0,76 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|