Арестов, Н. Г. Толкач ветеринарная токсикология под редакцией профессора Арестова И. Г. Минск "Урожай" 1999

Токсикокинетика рассматривает закономерности всасывания, распределения, накопления, метаболизма (биотрансформации) и выведения ядовитых веществ при остром и хроническом отравлении сельскохозяйственных животных.

Основными путями поступления ядовитых веществ в организм сельскохозяйственных животных являются: пищеварительный тракт, органы дыхания и кожные покровы. Всасываются ядовитые вещества в основном в тонком отделе кишечника, однако при загрязнении кормов липидотропными ФОС они поступают в организм, начиная со слизистой оболочки ротовой полости.

Тонкая кишка (в нее входят двенадцатиперстная, тощая и ободочная кишки) длинная: у крыс 0,5-1 м, у кроликов - 2-5, у свиней 15-20 м. В стенке тонкой кишки расположены эпителиоциты с исчерченной каемкой и микроворсинками, которые увеличивают поверхность ее более чем в 30 раз, а следовательно скорость всасывания.

Токсические вещества нейротропного действия, избирательно подавляющие метаболические насосы Na+, К+-АТФазу, Сa++- АТФазу (хлорофос, фосфамид), нарушают процессы всасывания и пищеварения, что ведет к потере воды и электролитов и дегидратации организма за счет длительной диареи и слюнотечения.

Через органы дыхания токсические вещества поступают при использовании ФОС в виде аэрозолей. Следует учесть, что вдыхание высокотоксичных летучих веществ обусловливает повреждение альвеолярного сурфактанта - белково-липидной мембраны. Разрушение сурфактанта ведет к спадению альвеол и последующему выключению отделов легких из активного акта дыхания. Резорбция токсических веществ через легкие обусловливает их быстрое поступление вместе с лимфой в лимфатические узлы и другие иммунокомпетентные органы.

Резорбция токсических веществ через кожные покровы в основном происходит при противопаразитарных обработках животных хлорофосом, ДДВФ. циодрином, диазиноном, гамма-изомером гексахлорана и другими веществами с нарушением существующих правил.

Распределение и накопление токсических веществ в органах и тканях зависят в основном от следующих факторов: 1) степени кровоснобжения органа; 2) физико-химических свойств ядовитых веществ, обуславливающих растворение и сорбцию их в соответствующих тканях и органах; 3) биохимического сродства ядовитых веществ.

ФОП в организме животных накапливаются преимущественно в головном и спинном мозге, в легких, сердце, печени, почках, селезенке, скелетных мышцах, превращаясь в свои метаболиты. Под влиянием окислительных процессов происходит “летальный” синтез новых веществ (так, тиофос превращается в фосфакол, карбофос в имидоксон, диазинон в диазоксон, антио в фосфамид). При этом по степени токсичности метаболиты более токсичны, чем основное вещество. Эти вещества выделяются с мочой и фекалиями в течение 7-30 дней.

Хлорорганические пестициды (ХОП) накапливаются в головном и спинном мозге, печени, почках, тонком кишечнике, в селезенке, скелетных мышцах, генеративных органах, жировой ткани. ХОП в организме превращаются в свои метаболиты, наприиер ДДТ превращается в ДДД, ДДЭ и др. Выделяются они с молоком коров и овец в течение 14-15 дней, а полностью выводятся из организма через 180-240 дней.

Карбаматные пестициды накапливаются преимущественно в печени, почках, легких, головном мозге, кишечнике, мышцах, эндокринных и генеративных органах. В организме превращаются в метаболиты: севин - в 1-нафтол, ТМТД - в Н₂S и CS₂. Выделяются с молоком в течение 7-15 дней. Из организма полностью удаляются в течение 30 суток.

Ртутно-органические пестициды накапливаются во всех жизненно важных органах, в том числе в головном мозге, причем больше всего в мозжечке, печени, почках, мышцах, сердце, кишечнике и др. Выделяются из организма дольше года.

Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты откладываются преимущественно в печени, почках, кишечнике, мышцах, в жировой ткани, выделяются с молоком, придавая ему неприятный запах, Выделяются из организма через кишечник и почки в течение 10 мес.

Фтор накапливается преимущественно в костях, зубах, печени, почках, селезенке, щитовидной железе. Выделяется с фекалиями в течение 6-7 мес.

Эти данные имеют важное ориентирующее значение для ветеринарных врачей. Они позволяют прогнозировать исход отравления животных и организовывать профилактические мероприятия в хозяйствах.

Токсикодинамика рассматривает вопросы механизма токсического действия ядовитых веществ на организм животных.

Классификацию ядов по механизму их действия на ферменты, разработал А.А.Покровский (табл.5). Эта таблица ориентирует исследователей на выяснение молекулярной основы воздействия ядов на ферменты как мишени, блокада которых составляет первичное звено токсического эффекта.
5. Классификация ядов по механизму действия на ферменты (по А.А.Покровскому, 1962)

№ группы	Механизм действия	Токсические вещества
1.	Структурные аналоги ферментов и субстратов конкурентного взаимодействия	Фосфорорганические и другие антихолинестеразные вещества
2.	Аналоги медиаторов	Ингибиторы моноаминооксидазы (ипразид)
3.	Аналоги коферментов	Антивитамины: РР (гидразин изоникотиновой кислоты), В6 (дезоксипиридоксин), D3 и др.
4.	Аналоги аминокислот	Пенициллин, левомицетин, ауремицин и др.
5.	Предшественники структурных аналогов ингибиторов ферментов в процессе летального синтеза	Высшие спирты: метиловый спирт, этиленгликоль, фторацетат и др.
6.	Блокаторы активных групп ферментов и коферментов	Цианиды, окись углерода, сероводород, метгемоглобин-образователи хелаты и др.
7.	Разобщители сочетанной деятельности ферментов	Динитрофенол, грамицидин, фториды, некоторые наркотики и др.
8.	Соединения, денатурирующие белок	Крепкие кислоты и щелочи, некоторые органические растворители и др.
9.	Биологические яды, содержащие ферменты, разрушающие белковые структуры	Полиферментные яды змей, токсины насекомых, рыб, бактерий ( коллагеназа и пр.)

Основной теорией механизма токсического действия ядовитых веществ является теория конкурентного влияния. При изучении механизма действия того или иного токсического агента необходимо выяснить, какому веществу в организме оно подобно по химической структуре и может ли конкурироватьт в той или иной биохимической реакции и тем самым нарушать или изменять ее течение. Степень этих сдвигов обуславливает токсический эффект.

Развитие отечественной мембранологии нашло отражение и в ветеринарной токсикологии. Установлена совместная локализация ферментов ацетилхолинэстеразы и Na⁺,К⁺-АТФазы в ткани головного мозга кроликов и кур, а также в мембранах (тенях) эритороцитов этих животных. При воздействиии in vitro и in vivo обнаружено угнетение указанных ферментов под влиянием хлорофоса, фосфамида и фталофоса и защитное действие антидотных средств - атропина, тропацина и реактиватора холинэстеразы дипироксима. Ацетилхолинэстераза и Na⁺, К⁺-АТФаза функционально взаимосвязаны за счет взаимного торможения субстратами: ацетилхолина в отношение Na⁺, К⁺-АТФазы и АТФ в отношении ацетилхолинэстеразы.

По некоторым данным, Na⁺,К⁺-АТФаза имеет электрогенную функцию, генерирующую потенциал покоя, равный 60-120 мВ, который образуется за счет активного транспорта ионов натрия и калия.

ФОП являются конкурентами естественных субстратов АТФаз, в том числе Na⁺, К⁺-АТФазы и Са⁺⁺-АТФазы. Постсинаптическая мембрана имеет АТФазную природу, в которой каналы для транспорта ионов натрия, калия, кальция и магния, являются основными носителями биологического электричества в организме животных.

Некоторые ФОП, содержащие динитрофенольную группировку - нитрофос, метафос, тиофос, действуют на АТФазу не угнетающе, а активизирующе, что ведет к разрушению АТФ и тяжелому состоянию животных.

Мембранотоксическое действие характерно не только для ФОП, но и для нейротропных ядохимикатов из других химических соединений. В основе механизма токсического действия карбаматных пестицидов лежит блокада активных центров окислительных ферментов за счет образования сероуглерода, сероводорода и разобщения процесса дыхания и окислительного фосфорилирования. Токсическое действие хлорорганических пестицидов обусловлено окислительной активацией ионов хлора, образованием большого уровня свободных окислительных радикалов, нарушением структуры и функции мембран клеток центральной нервной системы и других жизненно важных органов.

Следует подчеркнуть,что фосфорорганические, карбаматные и хлорорганические пестициды обладают гонадотоксическим, эмбриотоксическим и тератогенным действием.

Ртутно-органические пестициды, особенно гранозан и фенилмеркурацетат, блокируя активные центры АТФазы и других тиоловых ферментов, вызывают у животных тяжелое нарушение функции центральной нервной системы. Мутагенное действие этих ядов обусловлено повреждением хромосом и нарушением митоза соматических и половых клеток.

Токсическое действие фтора обусловлено блокадой Са⁺⁺-АТФазы во всех жизненно важных органах. Механизм токсического действия гербицида 2,4-Д на животных заключается в подавлении транспорта электронов в дыхательной цепи цитохромов, что обусловливает разобщение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования и распад АТФ.

Фотосенсибилизирующие растения (зверобой, гречиха, просо, клевер, люцерна, люпин и др.) оказывают повреждающее действие перекисью водорода, образующейся в крови периферических кровеносных сосудов животных под влиянием энергии солнца и при участии флюоресцирующих пигментов растений (гиперицина, фагопирина, псоралина), и эндогенных пигментов, образующихся в организме животных при распаде гемоглобина и хлорофилла, так называемых филлоэритринов.

Согласно рекомендациям ФАО и ВОЗ (Международной организации по продовольствию и сельскому хозяйству и Всемирной организации здравоохранения), МДУ токсического вещества в кормах для продуктивных сельскохозяйственных животных должны составлять ¹/ ₁₀₀ максимально нетоксичной дозы каждого вещества для каждого вида животных. Это- доза без ощутимого риска для здоровья животных может применяться ежедневно вместе с кормом и питьевой водой в течение длительного срока. При этом токсические вещества не будут выделяться с молоком или яйцами и отрицательно влиять на воспроизводительную функцию и жизнеспособность молодняка.