Қазақстан республикасының денсаулық сақтау министрлігі қарағанды мемлекеттік медицина академиясы
жүктеу/скачать 0,76 Mb.
|
Жауғашева С.КЛИНИКАЛЫҚ ФАРМАКОЛОГИЯНЫҢ ӨЗЕКТІ МӘСЕЛЕЛЕРІ
- Бұл бет үшін навигация:
- Егде адамдардағы дәрілік заттардың клиникалық фармакологиясы
- Жүкті әйелдердегі дәрілік заттардың клиникалық фармакологиясы
Кесте 19. Клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылатын, биотрансформацияның І фазасына жауапты ферменттерді кодтайтын гендердің түрлері және жағымсыз фармакологиялық жауап
Кесте 20. Клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылатын, биотрансформацияның ІІ фазасына жауапты ферменттерді кодтайтын гендердің түрлері және жағымсыз фармакологиялық жауап
Фармакодинамикалық полиморфизмнің клиникалық сипаттамасы ДЗ фармакодинамикасының өзгеруіне фармакологиялық нысаналарға (рецепторлар, ферменттер, ионды каналдар) жауап беретін гендердің мутациясы себеп болып табылады. Мысалы, β1- β2 – адренорецепторларын, В2-брадикинин рецепторларын, ионды каналдарды кодтайтын гендердің полиморфизмі жатады. Сонымен қоса, осы топқа кейбір ДЗ қолданғанда Г-6-ФДГ ферментінің жеткіліксіздігі салдарынан дамитын эритроциттердің гемолизін жатқызуға болады (кесте 21). Г-6-ФДГ ферментінің жеткіліксіздігі салдарынан дамитын эритроциттердің гемолизі тек ДЗ қолданғанда дамып қоймай, сонымен қоса кейбір тағамдарды қолданғанда дамуы мүмкін. Мысалы үшін, ат жалбызын (Ficia faba) қолданғанда, соған байланысты бұл ауруды жиі фавизм деп те атайды. Бұл фермент жетіспеушілігінің екі түрі бар:
негроидты; жерорта теңіздік. Негроиды түрінде Г-6-ФДГ ферменті жылдам ыдырап, гемолизге ескі эритроциттер (55 күннен асқан) ұшырайды және де гемолиз ДЗ бірінші рет қолданғанда қарқынды байқалып, келесі қолданғанда шамалы ғана көрініс береді. Жерорта теңіздік түрінде Г-6-ФДГ ферментінің белсенділігінің төмендеуі салдарынан гемолизге ескі эритроциттермен қоса жаңа эритроциттер ұшырап, қарқынды клиникалық көрініс береді. Генетикалық полиморфизмнің бұл түрі кавказдықтарда жиі, европалық популяцияда сирек кездеседі. Кесте 21. Г-6-ФДГ ферментінің жетіспеушілігі салдарынан эритроциттерді гемолизге ұшырататын ДЗ
ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫ ЖАС ЕРЕКШЕЛІКТЕРІНЕ БАЙЛАНЫСТЫ ҚОЛДАНУ Балалық шақ, есею, қартаю, жүктілік сияқты құбылыстар тірі ағзаның қалыпты физиологиялық үдістері болып табылады. Бұл үрдістер ДЗ фармакокинетикасы мен фармакодинамикасына өз әсерін тигізеді. ДЗ фармакокинетиканың жасқа байланысты ерекшеліктерін анықтайтын бірнеше негізгі факторлар бар: есейген сайын дене салмағы да, ДЗ бүйректік клиренсі де өзгеріп отырады, ал балаларда бүйректік клиренс дене салмағына емес, дене ауданына пропорционалды өсіп отырады; нәрестелерде, әсіресе, шала туған нәрестелерде бауырдың ферментативті жүйесі жетілмеген болады, сондықтан да кейбір ДЗ метаболизімі ересектермен салыстырғанда өзгеше болады; балалардың бүйрегінің нефрондық құрылымы ересектерден өзгеше, соған байланысты ДЗ зәр арқылы ағзадан шығарылу жылдамдығы да өзгеше болады; репродуктивті жастағы әйелдер көбіне ұрықтануға қарсы препараттарды қолданады, сол препараттар басқа ДЗ метаболизіміне әсерін тигізеді; егде жастағы науқастар көбіне бірнеше аурумен сырқаттанып, комплексті терапияны қажет етеді, сонымен қоса, қосалқы аурулары (бүйрек, бауыр, жүрек жеткіліксізідігі) ДЗ фармакокинетикасын өзгертеді. Егде адамдардағы дәрілік заттардың клиникалық фармакологиясыКейінгі жылдары гериатриялық клиникалық фармакология қарқынды дамып келеді. Әлемнің әр елдерінде жүргізілген зерттеу нәтижелеріне қарағанда 60 жастан асқан науқастарда ДЗ қолдану салдарынан пайда болған жанама әсерлер жиілігі 10-25 құрайды. Бұл 30-дан төмен жастағы науқастарға қарағанда 2-3 есе көп. Егде науқастарда негізгі фармакокинетикалық көрсеткіштер, атап айтсақ, ДЗ абсорбциясы, таралуы, метаболизмі және ағзадан шығарылуы өзгереді (кесте 22).
Ұсыныстар: Бүйрек арқылы шығарылатын ДЗ тағайындап, мөлшерлеген кезде креатинин клиренсі мен препараттың плазмадағы клиренсін қадағалау керек. Әдетте, егде адамдарда бүйрек арқылы шығарылатын ДЗ креатинин клиренсі мен плазмалық клиренсі пропорциональды төмендейді. Егде жастағы науқастарда фармакодинамиканың өзгерістері мынаған байланысты: ДЗ тіндерге жеткізілуі нашарлайды, арнайы рецепторлардың саны төмендейді және олардың сезімталдығы қалыптағыдан өзгереді. Осы жағдайларға байланысты егде ағзаның ДЗ фармакологиялық жауабы әр қырлы және болжауға келмейді (кесте 23). Кесте 23. Егде жастағы науқастарда кейбір ДЗ фармакодинамикасының өзгеруі
Егде жастағы науқастарға ДЗ тағайындаудың негізгі қағидалары: емдеу алдында нақты диагноз қою және дәрілік ем қажеттілігн анықтау, себебі егде жастағы науқастардың ауруларының барлығы медикаментозды емді қажет етпейді; науқастардың ДЗ қолдану жағдайларын анықтау (науқас емдік ұсыныстарды бірнеше дәрігерлерден алуы мүмкін); тағайындалатын препараттың әсер ету механизмін жақсы білу; емді ДЗ аз мөлшерінен бастау; қажетті әсер алғанша ДЗ мөлшерін титрлеу; ДЗ қолдану тәртібін қолайландыру және ем тәртібін сақтауға жағдай жасау. Жүкті әйелдердегі дәрілік заттардың клиникалық фармакологиясыЖүктілік кезінде ДЗ қолдану клиникалық фармакологияның ең аз зерттелген саласы. Өйткені, этикалық себептерге байланысты клиникалық зерттеулер жүктілерге жүргізілмейді. Жүкті әйелдің ағзасында жүретін физиологиялық құбылыстар ДЗ сіңірілуіне, таралуына, метаболизіміне, экскрециясына өз әсерін тигізеді. Атап айтар болсақ, асқазан перистальтикасының әлсіреп, асқазан секрециясының төмендеуі ДЗ сіңірілуін баяулатады. Жүкті әйел ағзасында сұйық көлемі, онкотикалық қысым, гемодинамикалық өзгерістерге байланысты (жүректің соғу жиілігі 8-15%-ке, қан айналым жылдамдығы 30-50%-ке артады) ДЗ таралуы өзгеше болады, әсіресе жүктіліктің соңғы триместрінде. ДЗ метаболизімінің өзгерістері жүктіліктің мерзіміне және бауырдағы микросомальды ферменттер жүйесіне әсерін тигізетін, ағзадағы стероидты гормондардың деңгейіне байланысты. Мысалы, жүктіліктің екінші жартысындағы прогестеронның жоғары деңгейі метаболизмді тежейді (глюкуронилтрансфераза белсенділігін төмендетіп, тотығу, коньюгация үрдістерін тежейді). Бүйректің қан айналымы екі есе күшейеді, шумақтық фильтрация жылдамдығы 70%-ке жоғарылайды, сондықтан да, зәр арқылы шығарылатын препараттардың жартылай шығарылу уақыты қысқарады. ДЗ ұрыққа енуі препараттың қандағы концентрациясы мен физико-химиялық сипатына және плацентаның жағдайына байланысты. ДЗ плацента арқылы ұрыққа ену дәрежесі препараттың молекулярлы салмағына, майда ерігіштігіне тәуелді. Молекулярлы салмағы төмен (<600 г/моль) ДЗ плацентарлық барьерден жеңіл өтеді, ал молекулярлы салмағы жоғары (>1000 г/моль) ДЗ плацентарлық барьерден сирек жағдайда өтеді. Мұндай препараттардың қатарына жүктілік кезінде қолдану қауіпсіз болып саналатын, инсулин мен гепаринді жатқызуға болады. Дәрілік заттардың ұрыққа әсері Эмбрион немесе ұрыққа ДЗ қауіптілігі тұрғысынан бес критикалық кезең бар: ұрықтанар алдындағы кезең; ұрықтанғаннан 11-ші күнге дейін; 11-ші күннен 3-ші аптаға дейін; 4-ші аптадан 9-шы аптаға дейін; 9-шы аптадан босанғанға дейін. Ұрықты зақымдаушы әсердің бірнеше түрі бар: эмбриолетальды әсер (ұрықтың имплантациядан кейін шетінеуі); тератогенді әсер (ұрықтық ақаулардың дамуы); эмбриотоксикалық әсер (ұрық мүшелерінің ақаусыз зақымдалуы). Ұрық органогенездің 3-9-шы апталарында аса сезімтал болады, сондықтан да, ДЗ абайлап тағайындаған жөн. Көптеген елдерде ДЗ ұрыққа әсер қаупін белгілейтін жіктемелерді қолданады. Алғашқы жіктеу 1978 жылы Швецияда пайда болды (FASS), келесі жіктеу 1979 жылы (FDA), соңғы жіктелу австралиялықтармен 1989 жылы құрастырылып шығарылды (ADEC). Әдетте, медициналық тәжірибеде FDA жіктемесінің жеңілдетілген түрін қолданады: А – қауіпсіз; В – препараттың қауіптілігі туралы нақты дәлелдер жоқ; С – препарат қауіпті болуы әбден мүмкін; D – препараттың қауіптілігі туралы нақты дәлелдер бар; Х – қолдануға мүлдем болмайды (кесте 24). Кесте 24. FDA ұсынған қауіп категориясы бойынша ДЗ жіктелуі
Жануарларға да, адамдарға да жүргізілген зерттеулерде қауіптілігі анықталған, жүктілікті жоспарлап жүрген әйелдерге қолдануға болмайтын ДЗ тізімі келесі кестеде көрсетілген (кесте 25). Кесте 25. Жүктілік кезінде мүлдем қолдануға болмайтын ДЗ (FDA бойынша Х-категориясы)
Жүкті әйелдерге ДЗ тағайындаудың негізгі қағидалары: ДЗ жүкті әйелге тағайындар алдында, мүмкін болатын қауіп пен пайданы таразыға салу; мүмкіндігінше жүктіліктің І-ші триместрінде ДЗ қолданбау; бірнеше ДЗ қосарлап қолданбау; ДЗ қолдану керек болған жағдайда минимальды эффективті мөлшерді тағайындау; мүмкін болса, жергілікті дәрілік формаларды қолдану; ДЗ қолдану барысында болашақ анамен ұрықтың жағдайын бақылауға алу. Тест сұрақтары 1. Клиникалық фармакологияның негізгі міндеттері А. жаңа фармакологиялық заттарды клиникалық зерттеу В. ескі препараттарды клиникалық зерттеу және қайта бағалау С. дәрілік заттарды тиімді және қауіпсіз қолдану әдістерін құрастыру D. ақпараттық қызметті ұйымдастыру және әр түрлі мамандарға фармакотерапия жөнінде кеңес беру Е. барлық жауаптар дұрыс
А. белгілі бір науқасты емдеу үшін дәрілік заттарды таңдайды В. белгілі бір науқастың физиологиялық жағдайы, қосалқы аурулары, жасы мен жыныс ерекшеліктеріне сай дәрілік заттың түрі мен мөлшерлеу тәртібін анықтайды С. дәрілік затты енгізу жолын таңдайды D. дәрілік заттардың жанама әсерлері мен басқа дәрілік заттармен өзара әсерлесу салдарынан болатын жағымсыз реакцияларды алдын-алу және дамыған жағдайда оларды жою Е. барлық жауаптар дұрыс 3. "Фармакодинамика" түсінігіне не кіреді А. дәрілік заттардың сіңірілуі В. әсер ету механизмі С. дәрілік заттардың ағзада түрленуі D. дәрілік заттардың ағзадан шығарылуы Е. дәрілік заттардың ағзада таралуы 4. Дәрілік заттардың рецепторлар деңгейінде өзара әсерлесуі қандай әсерлесуге жатады А. фармацевтикалық өзара әсерлесу В. элиминация деңгейінде фармакокинетикалық өзара әсерлесу С. фармакодинамикалық өзара әсерлесу D. ағза және жүйке деңгейінде физиологиялық өзара әсерлесу Е. дұрыс жауап жоқ 5. Дәрілік заттардың сіңірілу, тасымалдану, биотрансформация және ағзадан шығарылу кезінде өзара әсерлесуі қандай әсерлесу түріне жатады А. фармакокинетикалық В. фармакодинамикалық С. фармацевтикалық D. физиологиялық Е. физико-химиялық 6. Аддитивті әсер - бұл екі дәрілік затты қосарлап қолданғанда А. олардың әрқайсысының қарапайым әсер суммасынан қарқынды әсер беруі В. олардың суммасынан аз, бірақ әр-қайсысының эффектісінен көп әсер беруі С. олардың әр-қайсысының әсерінің қарапайым суммасына тең әсер беруі D. тек біреуінің фармакологиялық әсерінің күшеюі Е. бір немесе бірнеше препараттардың фармакологиялық әсерін әлсіретуі немесе тежеуі 7. Потенцирлеу - бұл екі дәрілік затты қосарлап қолданғанда А. олардың әрқайсысының қарапайым әсер суммасынан қарқынды әсер беруі В. олардың суммасынан аз, бірақ әр-қайсысының эффектісінен көп әсер беруі С. олардың әр-қайсысының әсерінің қарапайым суммасына тең әсер беруі D. тек біреуінің фармакологиялық әсерінің күшеюі Е. бір немесе бірнеше препараттардың фармакологиялық әсерін әлсіретуі немесе тежеуі 8. Суммация - бұл екі дәрілік затты қосарлап қолданғанда А. олардың әрқайсысының қарапайым әсер суммасынан қарқынды әсер беруі В. олардың суммасынан аз, бірақ әр-қайсысының эффектісінен көп әсер беруі С. олардың әр-қайсысының әсерінің қарапайым суммасына тең әсер беруі D. тек біреуінің фармакологиялық әсерінің күшеюі Е. бір немесе бірнеше препараттардың фармакологиялық әсерін әлсіретуі немесе тежеуі 9. Сенситизация - бұл екі дәрілік затты қосарлап қолданғанда А. олардың әрқайсысының қарапайым әсер суммасынан қарқынды әсер беруі В. олардың суммасынан аз, бірақ әр-қайсысының эффектісінен көп әсер беруі С. олардың әр-қайсысының әсерінің қарапайым суммасына тең әсер беруі D. тек біреуінің фармакологиялық әсерінің күшеюі Е. бір немесе бірнеше препараттардың фармакологиялық әсерін әлсіретуі немесе тежеуі 10. Антагонизм- бұл екі дәрілік затты қосарлап қолданғанда А. олардың әрқайсысының қарапайым әсер суммасынан қарқынды әсер беруі В. олардың суммасынан аз, бірақ әр-қайсысының эффектісінен көп әсер беруі С. олардың әр-қайсысының әсерінің қарапайым суммасына тең әсер беруі D.тек біреуінің фармакологиялық әсерінің күшеюуі Е. бір немесе бірнеше препараттардың фармакологиялық әсерін әлсіретуі немесе тежеуі 11. Синергизм – бұл неге әкелетін препараттардың өзара әсерлесуі А. әсердің күшеюіне В. әсердің әлсіреуіне С. әсердің бұрмалануына D. барлық жауаптар дұрыс Е. дұрыс жауап жоқ 12. Негізінде бір жартылай шығарылу кезеңінде ағзадан шығарылады А. препараттың 25% В. препараттың 50% С. препараттың 75% D. препараттың 90% Е. препараттың 100% 13. Генетикалық негізделген энзимопатиялармен байланысты дәрілік заттардың ерекше реакцияларын қалай атайды А.сенсибилизация В.тахифилаксия С.идиосинкразия D.абстиненция Е.әдеттену 14. Жанама әсердің А типіне сипаттама беріңіз А. жиі және кез келген тұлғада кедесетін дәрілік заттардың фармакологиялық белсенділігімен байланысты болжанбалы реакциялар В. сирек және сезімтал адамдарда ғана кездесетін болжанбайтын реакциялар С. ұзақ терапиямен байланысты реакциялар (дәріге тәуелділік) мұндай реакция түрлеріне дәріге тәуелділік (токскомания, наркомания) жатады D. дәрілік заттардың канцерогенді, мутагенді, тератогенді әсерлері Е. препараттағы әр түрлі фармацевтикалық қоспаларға байланысты реакциялар 15. Жанама әсердің В типіне сипаттама беріңіз А. жиі және кез келген тұлғада кедесетін дәрілік заттардың фармакологиялық белсенділігімен байланысты болжанбалы реакциялар В. сирек және сезімтал адамдарда ғана кездесетін болжанбайтын реакциялар С. ұзақ терапиямен байланысты реакциялар (дәріге тәуелділік) мұндай реакция түрлеріне дәріге тәуелділік (токскомания, наркомания) жатады D. дәрілік заттардың канцерогенді, мутагенді, тератогенді әсерлері Е. препараттағы әр түрлі фармацевтикалық қоспаларға байланысты реакциялар 16. Жанама әсердің С типіне сипаттама беріңіз А. жиі және кез келген тұлғада кедесетін дәрілік заттардың фармакологиялық белсенділігімен байланысты болжанбалы реакциялар; В. сирек және сезімтал адамдарда ғана кездесетін болжанбайтын реакциялар; С. ұзақ терапиямен байланысты реакциялар (дәріге тәуелділік) мұндай реакция түрлеріне дәріге тәуелділік (токскомания, наркомания) жатады; D. дәрілік заттардың канцерогенді, мутагенді, тератогенді әсерлері; Е. препараттағы әр түрлі фармацевтикалық қоспаларға байланысты реакциялар 17. Жанама әсердің Д типіне сипаттама беріңіз А. жиі және кез келген тұлғада кедесетін дәрілік заттардың фармакологиялық белсенділігімен байланысты болжанбалы реакциялар В. сирек және сезімтал адамдарда ғана кездесетін болжанбайтын реакциялар С. ұзақ терапиямен байланысты реакциялар (дәріге тәуелділік) мұндай реакция түрлеріне дәріге тәуелділік (токскомания, наркомания) жатады D. дәрілік заттардың канцерогенді, мутагенді, тератогенді әсерлері Е. препараттағы әр түрлі фармацевтикалық қоспаларға байланысты реакциялар 18. Дәрілік заттарды қосарлап қолданғанда қандай құбылыстар байқалады А. әсерлердің суммациясы В. тахифилаксия С. идиосинкразия D. әдеттену Е. дұрыс жауап жоқ 19. Шығу тегі аллергиялық емес жанама әсерлерге тән А. дәрілік затты терапевтік мөлшерде қолданғанда дамиды В. дәрілік заттың фармакологиялық әсер спектріне жатпайды С. олардың қарқындылығы мөлшерге тәуелді емес D. дәрілік заттарды токсикалық мөлшерде қолданғанда дамиды Е. олардың қарқындылығы мөлшерді жоғарлатқан сайын азайады 20. Шығу тегі аллергиялық дәрілік заттардың жанама әсерлеріне тән А. дәрілік затты кез келген мөлшерде қолданғанда дамиды В. дәрілік затты тек терапевтік мөлшерде қолданғанда дамиды С. дәрілік заттың фармакологиялық әсер спектріне жатады D. дәрілік затты бірінші рет енгізгенде дамиды Е. барлық жауап дұрыс 21. Туа біткен кемістіктерге әкелетін жүктілік кезіндегі қолданған дәрілік заттардың әсері қалай аталады А. мутагенді әсер В. фетотоксикалық әсер С. тератогенді әсер D. эмбриотоксикалық әсер Е. барлық жауап дұрыс 22. Дәрілік заттардың мүмкін болатын тератогендік әсері дамиды А. жүктіліктің бірінші триместірінде В. 4 және 6 айлар арасында С. жүктіліктің соңғы кезеңдерінде D. жүктіліктің барлық кезеңдерінде Е. барлық жауап дұрыс 23. Бауыр ферменттерінің индукторлары болып табылатын дәрілік заттарды ата А. барбитураттар, дифенин, диазепам В. аминогликозидтер С. пенициллиндер D. жүрек гликозидтері Е. циметидин 24. Дәрілік затты қайта енгізгенде қандай құбылыстар байқалады А. потенцирлеу В. дәріге тәуелділік С. антагонизм D. синергизм Е. барлық жауап дұрыс 25. Дәрілік затты қайталап енгізгенде ағзада жинақталуы қалай аталады А. функционалды кумуляция В. материалды кумуляция С. аддитивті эффект D. биотрансформация Е. биожетімділк 26. Дәрілік затты қайталап енгізгендегі тәуелділікке не тән А. дәрілік затты қайталап қабылдауға талпыныс В. дәрілік заттың белсенділігінің жоғарлауы С. дәрілік заттың белсенділігінің төмендеуі D. алғашқы әсерді алу үшін дәрілік зат мөлшерін төмендету қажеттілігі Е. дәрілік затты қабылдауды тоқтатқанда абстиненцияның дамуы 27. Физикалық дәрілік тәуелділікті не сипаттайды А. дәрілік затты қабылдағаннан кейін жағдайдың нашарлауы В. дәріге тәуелділікті емдеу кезінде препаратты қабылдауды тез тоқтату мүмкіндігі С. дәрілік затты қабылдауды тоқтатқанда абстиненцияның дамуы D. аллергиялық реакциялар Е. дұрыс жауап жоқ 28. Кумуляция- бұл А. дәрілік затқа ағза сезімталдығының жоғарлауы В. дәрілік затқа ағза сезімталдығының төмендеуі С. дәрілік заттың ағзада жинақталуы D. дәрілік затқа ағзаның ерекше реакциясы Е. дәрілік затқа жылдам әдеттену 29. Идиосинкразия- бұл А. дәрілік затқа ағза сезімталдығының жоғарлауы В. дәрілік заттың ағзада жинақталуы С. дәрілік затқа ағзаның ерекше реакциясы D. дәрілік затқа аллергиялық реакция Е. дәрілік заттың ағзадан шығарылуы 30. Дәрілік затты қайталап енгізгенде нәтижелілігінің төмендеуі байқалады А. материалды кумуляцияда В. функционалды кумуляцияда С. гиперсенсибилизацида D. әдеттенуде Е. идиосинкразияда Жауап эталондары 1 - Е, 2 - Е, 3 - В, 4 - С, 5 - А, 6 - В, 7 - А, 8 - С, 9 - D, 10 - Е, 11 - А, 12 - В, 13 - С, 14 - А, 15 - В, 16 - С, 17 - D, 18 - А, 19 - А, 20 - А, 21 - С, 22 - А, 23 - А, 24 - В, 25 - В, 26 - С, 27 - С, 28 - С, 29 - С, 30 - D. Әдебиет тізімі Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Рук. для практикующих врачей / под общ. ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой. М.: Бионика, 2002.- 368 с. Клинический проектный менеджмент: Уч. пос. / Ю.Б.Белоусов, А.И.Вялков, Д.Ю.Белоусов. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.- 448 с. Клиническая фармакология: Учеб. / Под ред. В.Г.Кукеса. – 3-е изд., перераб. И доп. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 944 с.: ил. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия» / Ю.Б.Белоусов, К.Г.Гуревич. -М.: Литтерра, 2005.- 288 с. Общая и частная клиническая фармакокинетика / под общ. ред. Ю.Б.Белоусова, К.Г.Гуревича. - М.: Ремедиум, 2006.- 783 с. Клиническая фармакология: национальное руководство / под. ред. Ю.Б.Белоусова, В.Г.Кукеса, В.К.Лепахина, В.И.Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 976 с. МАЗМҰНЫ
ҚММУ-баспаханасында басып шығарылды Қарағанды қаласы, Гоголь көшесі ,40 Көлемі 5.4 есепті-баспа табағы 100 дана жүктеу/скачать 0,76 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||