Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии имени академика М. Я. Студеникина лечебного факультета фгаоу во рниму имени Н. И
жүктеу/скачать 4,7 Mb. Pdf көрінісі
|
Том 3 Аллергология, онкогематология, дерматология и неврология
| (S. aureus)
89 и кишечных бактерий и меньшим присутствием лакто- и бифидобактерий. Лица с АтД имеют другой микробиом по сравнению со здоровыми людьми. Частота носительства S. aureus в коже пациентов с AтД достигает 30–100 %, что выше по сравнению со здоровыми людьми (20–30 %). S. aureus продуцирует множество вирулентных факторов, ко- торые определяют его патогенность, включая секретируемые цитотоксины, ферменты и адгезины. Специфическую роль в воспалительном ответе играют суперантигены, например ста- филококковые энтеротоксины и токсин синдрома токсиче- ского шока, представляющие собой белки с высокими мито- генными свойствами, что приводит к массивной продукции цитокинов. В связи с этим S. aureus может действовать и как обычный антиген, и как суперантиген для активации Т-клеток. В отличие от обычных антигенов суперантигены не требуют обработки и процессинга и могут связываться непо- средственно с поверхностными молекулами антигенов глав- ного комплекса гистосовместимости класса II и с T-клеточ- ным рецептором, вызывая поликлональную стимуляцию Т-клеток. Маркером такой поликлональной стимуляции будет обнаружение специфических IgE к множеству антигенов, в том числе к тем антигенам, с которыми ребенок никогда не сталкивался. Кроме того, стафилококковые токсины ингиби- руют апоптоз эозинофилов. В основе патогенеза АтД лежат дефекты барьерной функ- ции эпидермиса в сочетании с атопией, АтД в раннем детстве способствует развитию пищевой и респираторной аллергии посредством системной сенсибилизации, возникающей в ре- зультате нарушения барьерной функции кожи. Наиболее изу- ченной причиной нарушения кожного барьера эпидермиса при АтД, как инициатора атопического марша, является недо- статок филаггрина (ФЛГ). Генетически или приобретенная потеря ФЛГ с нарушением структуры эпидермиса приводит к значительным изменениям гидратации кожи и повышению рН кожи. Филаггрин (от англ. FILament AGgreGating pRoteIN – 90 аггрегирующий филаменты протеин) представляет собой структурный кальций, связывающий эпидермальный белок рогового слоя кожи, который специфически взаимодействует с промежуточными кератиновыми филаментами и отвечает за нормальную функцию рогового слоя. В настоящее время идентифицировано приблизительно 60 мутаций гена ФЛГ, связанных с потерей функции ФЛГ. Нарушение функций ФЛГ из-за мутации его гена и из-за действия провоспалительных медиаторов, которые могут влиять на экспрессию гена ФЛГ (приобретенный дефицит), приводит к дисфункции процес- сов, необходимых для соответствующей защитной роли рогового слоя. Примерно 50 % пациентов с умеренной или тяжелой формой АтД имеют по крайней мере одну мутацию гена ФЛГ. Мутации гена ФЛГ также приводят к вульгарному ихтиозу – ассоциированному с АтД заболеванию. Барьерная функция кожи в значительной степени зависит от рогового слоя. Внутренняя часть корнеоцитов состоит в ос- новном из кератиновых филаментов, агрегированных ФЛГ, который является одним из компонентов, обеспечивающих каркас для внеклеточного липидного матрикса. Продукты раз- ложения ФЛГ сохраняют способность удерживать влагу и поддерживать кислый рН рогового слоя. Из-за потери воды происходит потеря эластичности кожи. Развивающаяся су- хость кожи усиливается вследствие характерного для заболе- вания уменьшения синтеза эпидермальных барьерных липи- дов, особенно церамидов, к тому же ускоренно распадаю- щихся. Недостаточная влажность кожи также может стимули- ровать выработку провоспалительных медиаторов. Показа- тель рH кожи, обычно равный 4,5–5,5, увеличивается. Повы- шение рН приводит к увеличению активности сериновых про- теаз, которые могут активировать некоторые цитокины и вы- зывать воспалительные реакции. Экзогенные причины повы- шения рН включают микробные метаболиты кожной микро- биоты, активность потовых желез и производные кожного сала. Изменение рН с нейтрального на щелочное значение 91 способствует росту различных патогенов на поверхности кожи, в основном S. aureus и C. albicans. Все эти изменения приводят к снижению плотности рогового слоя, способствуя проникновению аллергенов и других патогенов в кожу. Кроме мутации гена, кодирующего ФЛГ, к повышению проницаемости эпидермиса приводят расчесы и раздражение кожи, вызванное факторами окружающей среды, микробами, вирусами, белковыми аллергенами и пр. Реакции, которые следуют за повреждением кожного барьера и предшествуют воспалению, обусловленному активацией Th2 и синтезом IgE, включают активацию секреции различных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33 и др.) и клеток (базофилы, эози- нофилы, дендритные и тучные клетки). Большое значение среди цитокинов при АтД имеет тимусный стромальный лим- фопоэтин, продуцируемый кератиноцитами. Он активирует клетки Лангерганса, которые способствуют дифференцировке наивных Тh в Th2 в лимфатических узлах, уменьшает экспрес- сию ФЛГ в коже человека и вызывает зуд. Хотя иммунный ответ при АтД поляризован в сторону Th2, в патогенезе заболевания участвуют и другие субпопуля- ции T-клеток, включая Т-лимфоциты, продуцирующие ИЛ-22 (Th22), ИЛ-17 (Th17) и интерферон-γ (Th1). На основании до- минирующего механизма, приводящего к воспалению, АтД подразделяют на эндогенный и экзогенный. При экзогенной форме (80 % случаев AтД) находят высокие уровни IgE в сы- воротке, связанные с девиацией иммунного ответа в сторону Th2, тогда как эндогенная форма (оставшиеся 20 % случаев АтД) характеризуется низкими титрами IgE и невыраженным Th2-ответом, но заметной активацией Th17 и Th22. В настоя- щее время признана бифазная модель патогенеза АтД, со- гласно которой Th2-опосредуемые реакции преобладают на ранних этапах болезни, при острых высыпаниях, тогда как в хронических очагах воспаления, сопровождающихся папулез- ными элементами, лихенизацией, на первый план выступают Th1-опосредуемые реакции, активируемые ИЛ-12. 92 Взаимная связь между дисфункцией кожного барьера и иммунным ответом является ключевой в патогенезе АтД. Поэтому АтД рассматривают как болезнь кожного барьера и одновременно иммунное заболевания. В данном контексте кожный барьер выступает в качестве посредника сенсибили- зации, которая становится вторичной при АтД, являясь при- чиной его обострения и хронического течения. Сухая кожа стимулирует зуд, увеличивая плотность эпидермальных нерв- ных волокон. Расчесывание из-за зуда может усугубить повре- ждение кожи, способствовать генерации Th2-цитокинов. Зуд при АтД – результат действия таких воспалительных медиа- торов, как протеазы, гистамин, интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-31), нейротропины, опиоды, ацетилхолин, простаглан- дины, тромбоксаны, лейкотриены. При АтД нарушение кож- ного барьера, патологические иммунные реакции и ассоции- рованное снижение продукции эндогенных антимикробных пептидов (главным образом β-дефензина человека, кателици- дина), нарушения иммунитета вследствие применения топи- ческих и системных ГКС, иммунодепрессантов предраспола- гают к развитию вторичных инфекций, которые у младенцев могут быть не только кожными, но и системными. Ключевой гистологический признак острых экзематоз- ных высыпаний называется спонгиозом. Он характеризуется накоплением жидкости в кератиноцитах с расширением меж- клеточных пространств, внутриклеточным отеком и растяже- нием межклеточных контактов, что придает эпидермису губ- чатый вид. Развивается микровезикуляция, слияние микрове- зикул приводит к формированию везикул, видимых на глаз. При разрыве везикул выделяется серозная жидкость. При остром поражении, кроме эпидермального спонгиоза, обнару- живают периваскулярную клеточную инфильтрацию, при хроническом поражении – выраженное утолщение эпидер- миса и удлиненные склерозированные папиллярные линии. 93 |