Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

гут быть получены при использовании методов, комбинирующих подходы 
молекулярной механики, молекулярной динамики и квантовой химии [468], 
что требует применения суперкомпьютеров для выполнения соответствую-
щих расчетов [180, 181]. 
Критическое рассмотрение приближений и ограничений существующих 
в настоящее время методов докинга приведено в работе [257]. Проблемы 
с применением этих методов, обычно связаны с недостаточным качеством 
информации о 3D структуре макромолекул-мишеней, сложностями учета 
разнообразия конформационных состояний гибких лигандов, приближен-
ностью расчета оценок аффинности связывания. Эти проблемы обязательно 
должны приниматься во внимание при интерпретации результатов вирту-
ального скрининга с применением докинга. 
2.4.4. Дизайн веществ на основе структуры лигандов 
Дизайн лекарств на основе структуры-лигандов (Ligand-Based Drug 
Design) исторически является первым рациональным подходом к поиску 
фармакологически активных веществ. Анализ эмпирических результатов 
тестирования биологической активности различных веществ в процессе 
фармакологических и токсикологических исследований позволил сформу-
лировать заключение, что «сходные вещества вызывают сходные эффекты». 
На этой основе уже в середине XIX века предпринимаются попытки связать 
химическую структуру и физико-химические свойства веществ с их биоло-
гической активностью. В 1848 г. J. Blake предположил, что биологическая 
активность соли определяется ее основным или кислотным компонентом, 
а не солью в целом (отметим, что теория электролитической диссоциации 
была предложена Аррениусом только в 1884 г.). В середине XIX века Brown 
и Fraser показали, что некоторые конвульсанты меняют свою активность и 
превращаются в миорелаксанты, когда третичный атом азота в их молекуле 
при метилировании становится четвертичным. Ричардсон при исследовании 
влияния различных функциональных групп на биологическую активность 
пришел к выводу, что существует некий общий закон, связывающий струк-
туру с активностью. В 1869 году он писал: «Я уверен, что наступит время, 
когда книги, называемые «фармакопеи», будут построены на основе рассуж-
дений, и когда химик и врач будут действовать заодно» (цит. по работе [140]). 
В 2019 году отмечается 150-летие открытой Д.И. Менделеевым Перио-
дической системы элементов, согласно которой: «Свойства простых тел, а 
также формы и свойства соединений элементов, а потому и свойства обра-
зуемых ими простых и сложных тел, стоят в периодической зависимости 
от их атомного веса». Установленный Д.И. Менделеевым закон можно рас-
сматривать как первый пример анализа глобальных взаимосвязей «структу-
ра-свойство», позволивший предсказать существование шести ранее неиз-
вестных элементов и довольно точно рассчитать их свойства [141]. 
H. Meyer (1899) и E. Overton (1901) выдвинули «липидную теорию кле-
точной депрессии», объясняющую разную выраженность эффекта депрес-

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: