Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

234 

 

Антиагрегантами называют средства, снижающие агрегацию тромбоцитов и применяемые для 

предупреждения образования тромбов. 

Тромбоциты - форменные элементы крови дисковидной формы небольшие по размеру (в 

среднем 3,6 мкм в диаметре), которые образуются как фрагменты мегакариоцитов костного 

мозга. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 6-12 сут, а затем захватываются тканевыми 

макрофагами. Кроме того, 15-25% тромбоцитов ежесуточно поглощается эндотелиальными 

клетками. Эндотелий сосудов оказывает влияние на функциональную активность тромбоцитов. 

Эндотелиальные клетки выделяют в кровоток простациклин (простагландин I

2

) и эндотелиаль-

ный релаксирующий фактор, который идентифицируют с оксидом азота - NO. Они препятствуют 

агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндотелиальные клетки секретируют вещества, 

уменьшающие свертывание крови и способствующие лизису тромба. Все перечисленное 

обеспечивает антитромбогенные свойства неповрежденного эндотелия сосудов. 

При повреждении эндотелия сосудов, которое может быть вызвано различными факторами 

(включая механическую травму, инфекции, атеросклеротические изменения сосудистой стенки и 

др.), антитромбогенные свойства эндотелия снижаются и создаются условия для формирования 

тромба. В частности, нарушается синтез простациклина и эндотелиального релаксирующего 

фактора, что облегчает контакт тромбоцитов с поврежденной поверхностью эндотелия. 

Тромбоциты скапливаются в месте повреждения и начинают взаимодействовать с 

субэндотелием сосудов: связываются с белками субэндотелия - фактором Виллебранда и 

коллагеном при участии специфических гликопротеинов, локализованных в мембране 

тромбоцитов. Процесс носит название адгезии. Фактор Виллебранда связывается с 

гликопротеином Ib, а коллаген - с гликопротеином Ia тромбоцитарной мембраны. 

Воздействие коллагена (и тромбина, который в небольших количествах образуется локально уже 

на начальном этапе тромбообразования) на тромбоциты вызывает изменение их состояния, 

которое называют активацией. Тромбоциты меняют свою форму - из дисковидных они 

становятся распластанными с множеством отростков (псевдоподий) и, таким образом, 

покрывают поврежденную поверхность сосуда. При активации из тромбоцитов высвобождаются 

различные биологически активные вещества, которые в неактивированных тромбоцитах 

находятся в гранулах (α-грану-лы, плотные гранулы). Плотные гранулы являются хранилищем 

веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов, - АДФ и серотонина. Их высвобождение из 

тромбоцитарных гранул происходит в результате повышения внутриклеточной концентрации 

Са

2+

 при действии на тромбоциты коллагена, тромбина и других индукторов агрегации, в том 

числе и самого АДФ. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические 

(пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране тромбоцитов. Через рецепторы, 

связанные с G

1

-белками, АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, 

что приводит к повышению уровня Са

2+

 в цитоплазме тромбоцитов. 

При активации тромбоцитов повышается активность фосфоли-пазы А

2

 тромбоцитарных мембран 

- фермента, который участвует в образовании арахидоновой кислоты из мембранных фосфоли-

пидов. В тромбоцитах из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы сначала 

синтезируются циклические эндопе-роксиды (простагландины G

2

/Н

2

), а из них при участии 

тромбок-сансинтетазы образуется тромбоксан А

2

 - активный стимулятор агрегации тромбоцитов 

и вазоконстриктор. После высвобождения в кровоток тромбоксан А

2

 стимулирует 

тромбоксановые рецепторы в мембране тромбоцитов. В результате через связанные с 

рецепторами С

q

-белки активируется фосфолипаза С и увеличивается образование инозитола-1, 

4, 5-трифосфата (IР

з

), которые способствуют высвобождению Са

2+

 из кальциевого депо 

тромбоцитов (роль кальциевого депо в тромбоцитах выполняет система плотных трубочек), что 

приводит к увеличению цитоплазматической концентрации Са

2+

. Тромбоксан А

2

 также вызывает 

235 

 

повышение концентрации Са

2+

 в гладкомышечных клетках сосудов, что является причиной 

вазоконстрикции. 

Таким образом, АДФ и тромбоксан А

2

 повышают уровень Са

2+ 

в цитоплазме тромбоцитов. 

Цитоплазматический Са

2+

 вызывает изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa в мембране 

тромбоцитов, в результате чего они приобретают способность связывать фибриноген. Одна 

молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов IIb/IIIa и, таким 

образом, может объединить между собой два тромбоцита. Объединение многих тромбоцитов 

фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов. 

Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (простагландин l

2

). 

Так же как и тромбок-сан, простациклин образуется из циклических эндопероксидов. В отличие 

от тромбоксана, для превращения циклических эндо-пероксидов в простациклин необходима 

простациклинсинтета-за. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и 

высвобождается в кровоток, где стимулирует простациклиновые рецепторы в мембране 

тромбоцитов и связанную с ними через G

s

-белок аденилатциклазу. В результате в тромбоцитах 

повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматического Са

2+

, что 

препятствует изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa, и они утрачивают способность 

связывать фибриноген. Таким образом, простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов. 

Под действием простациклина также снижается концентрация Са

2+

 в гладкомышечных клетках 

сосудов, что приводит к расширению сосудов. 

Можно упрощенно выделить последовательность основных событий, которые приводят к 

агрегации тромбоцитов (рис. 18.2). 

Основная направленность действия антиагрегантов, которые в настоящее время применяют в 

клинической практике, в основном связана с устранением действия тромбоксана А

2 

и АДФ, а 

также с блокадой гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов. Используют также вещества, 

которые действуют другим образом, в частности, повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах 

и, следовательно, снижают в них концентрацию Са

2+

. Могут быть выделены группы средств, 

уменьшающие агрегацию тромбоцитов. 

• Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А

2

: 

- ингибиторы циклооксигеназы - ацетилсалициловая кислота; 

- ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы - индобуфен

¤

. 

• Агонист простациклиновых рецепторов - эпопростенол

ρ

. 

• Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты, - тиклопидин, клопидогрел. 

236 

 

 

жүктеу/скачать 5,77 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: