Г. В. Порядин профессор, зав кафедрой патофизиологии Российского государственного медицинского университета
жүктеу/скачать 1,44 Mb.
|
ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА Москва-Самара
- Бұл бет үшін навигация:
- Тиротоксическая офтальмопатия
| Патогенез. Механизмы формирования, течения и исхода базедовой болезни определяются главным звеном – развитием аутоиммунитета, направленного против антигенов щитовидной железы и других органов и тканей.
Основные эффекторы механизма болезни – тиростимулирующие антитела. Они были обнаружены в 1956 году и получили наименование «длительно действующий стимулятор щитовидной железы» (LATS), оказавшийся в дальнейшем IgG-класса. Мишенью этих аутоантител является рецептор ТТГ на тироцитах, точнее, его ганглиозидная часть. Тироидстимулирующие антитела воспроизводят действие ТТГ в усиленном и продленном варианте. Под их влиянием активируются захват йода, функция пероксидазы тироцитов, йодирование тироглобулина, накопление коллоида и его пиноцитоз, высвобождение тироидных гормонов в кровь. Наряду с тиростимулирующими Ig G в плазме крови больных базедовой болезнью обнаруживаются аутоантитела, стимулирующие рост, т.е. пролиферацию тироцитов. Наиболее вероятно, их мишенью служит белковая часть рецептора ТТГ. При базедовой болезни можно обнаружить аутоантитела не только антирецепторного характера, но и против пероксидазы, тироглобулина, ядерных белков. Возможно, они связаны с патогенезом аутоиммунного тироидита, который может сопровождать базедову болезнь (такая комбинация иногда именуется «хашитоксикоз») и аутоиммунный тироидит, или же осложнять леченную базедову болезнь. Принципиально важно отметить, что базедова болезнь и аутоиммунный тироидит – разные иммунопатологические поражения железы. При базедовой болезни доминируют антитироидные реакции гиперчувствительности немедленного типа, опосредуемые циркулирующими аутоантителами. Важнейшей отличительной чертой служит наличие аутоантител к рецептору ТТГ. Классическая базедова болезнь по клиническим критериям и по морфологии биоптатов железы представляет тироидную гиперплазию и гиперфункцию, но не воспаление. При аутоиммунном тироидите картина отличается по всем этим позициям. Доминируют реакции гиперчувствительности замедленного типа против железы. Имеется лимфоидная инфильтрация железы и клинические, равно как и морфологические, проявления ее воспаления. Аутоантитела носят не антирецепторный характер, а направлены против тиропероксидазы, тироглобулина, других коллоидных и цитозольных аутоантигенов. Соответственно, и явления иммунологической стимуляции роста и функции железы отсутствуют, а имеется общее развитие процесса в сторону прогрессирующей деструкции железы и в перспективе – гипотироза. Справедливости ради, надо указать на нередкое сочетание у одного больного одновременно либо на разных этапах развития болезни реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типов против аутоантигенов щитовидной железы, что естественно с обще иммунологических позиций. Именно это приводит к формированию «хашитоксикоза», когда у пациентов симптоматика и спектр аутоаллергии оказываются смешанными. Таким образом, биоптаты железы могут сочетать и признаки гиперфункциональной гиперплазии, и лимфоцитарную инфильтрацию, а полнокровие железы диктуется и гиперфункцией, и тироидитом. В силу возможности перехода у одного пациента от тироидита Хашимото к базедовой болезни (и наоборот), а также изредка от первичной приобретенной микседемы к гипертироидным состояниям, рекомендуется рассматривать эти тиропатии как близкие между собой аутоиммунные расстройства. Большое клиническое значение имеет тот факт, что при базедовой болезни аутоаллергия не ограничивается интратироидными мишенями, а затрагивает другие органы и ткани. Классическими признаками гипертироза считаются зоб, пучеглазие и тахикардия (или миокардиопатия). Поражение сердца характеризуется тахикардией, мерцательной аритмией, снижением в миокардиоцитах количества α-адренорецепторов и увеличением – β-адренорецепторов, но при сохраненном суточном ритме чувствительности к катехоламинам. Со временем развиваются кардиомегалия и сердечная недостаточность. Тиротоксическая офтальмопатия характеризуется многочисленными «именными» симптомами классиков терапии, начиная от экзофталма и кончая тремором закрытых век. Разумное объяснение механизмов формирования множества признаков базедовой болезни видится в присутствии аутоантител различной специфичности. Так, миокардиодистрофию связывают не только с сенсибилизацией миокарда к катехоламинам, но и с присутствием особых аутоантител к миокардиоцитам, которые обладают стимулирующим действием на миокард. Офтальмопатию объясняют наличием в сыворотке крови цитотоксических аутоантител и лимфоцитов против антигена тироцитов, фибробластов, жировой и мышечной ткани. Аутоантитела к ретроорбитальным липоцитам, фибробластам и мышцам и другим клеткам-мишеням, вызывают периорбитальные изменения, отек век, пролиферацию липоцитов и гипертрофию мышечных волокон, экзофтальм и ещё ряд симптомов офтальмопатии. Известное значение в их развитии может иметь и действие лимфоцитарных цитокинов. Таким образом, с позиций нарушений иммунологической реактивности, базедовую болезнь следует рассматривать не просто как эндокринопатию, а как системное мультиорганное аутоиммунное расстройство. Другие аспекты патогенеза и проявлений базедовой болезни следуют из характеристики эффектов тироидных гормонов и симптомов гипертироза, приведённых выше. Отметим, что наиболее опасное острое осложнение болезни (2-8%) – тиротоксический криз. В ответ на инфекции, травмы, хирургические вмешательства, тяжёлый стресс у больных базедовой болезнью средней или высокой степени тяжести может развиваться синдром острого действия избытка тироидных гормонов и катехоламинов. Криз характеризуется гиперпиретической лихорадкой, тахикардией и мерцательной аритмией, беспокойством вплоть до психоза, спутанным сознанием, тошнотой, рвотой, поносом, полиурией, гипоосмолярной дегидратацией, мышечной слабостью, парезами, гиперемией кожных сосудов, гипертензией, желтухой. Итогом может быть развитие комы, коллапса, сердечной недостаточности и смерть. Летальность достигает 20-25%. Этиология и патогенез тиротоксического криза и комы могут быть сведены к дополнительному освобождению тироидных гормонов и катехоламинов, резкому повышению доли свободных гормонов в плазме и снижению тироид-связывающей способности её белков. Непосредственной причиной нарушений сознания и работы жизненно важных органов служат водно-солевые расстройства, прежде всего, потеря натрия, избыток калия, обезвоживание. Патология ростовых процессов в щитовидной железе по распространенности делится на диффузную и очаговую формы. Диффузные поражения проявляются двумя состояниями: гиперплазия железы (зоб) и гипоплазия железы, вплоть до ее атрофии (идиопатическая атрофия в клинической форме). Полное ее отсутствие – атиреоз – встречается при врожденной патологии. Диффузная гиперплазия щитовидной железы включает 5 степеней в зависимости от ее клинической выраженности, от минимальной до огромных размеров (до 5 кг). Употребление термина «зоб» является корректным для 4 и 5 степеней. Очаговая гиперплазия щитовидной железы («узлы») наблюдается как при опухолевом процессе, так и при неопухолевой узловой (нодулярной) гиперплазии. Гиперплазия может сопровождаться синдромами: гипертироза, гипотироза и эутироза. Основные причины гиперплазии щитовидной железы следующие: гиперпродукция ТТГ; аутоиммунная стимуляция; автономная опухолевая секреция тиреотропина (редко). Избыточный синтез ТТГ в большинстве случаев является результатом включения механизма обратного контроля центральной регуляции гормонов и несет компенсаторный характер в ответ на гипофункцию тироцитов. Такой механизм действует при синдроме первичного гипотироза (врожденная идиопатическая микседема, хронический иммунный тироидит Хасимото, эндемический йод-дефицитный зоб). В крови таких больных увеличен уровень тиролиберина и ТТГ. Значительно реже встречается автономная хроническая гиперпродукция ТТГ вследствие гипоталамо-гипофизарной гиперфункции при развитии опухоли из тиротрофов аденогипофиза. Причины – макроаденомы гипофиза. Они служат причиной центрального гипертиреоза (5% случаев гипертироза). В другой группе больных с центральным гипертиреозом в гипофизе нет аденом, но развивается резистентность тиротрофоцитов к ингибирующему действию тиротропных гормонов и самого ТТГ (нарушение механизма обратного контроля). Секреция ТТГ в кровь также остается на высоком уровне. Следующей причиной увеличения щитовидной железы являются аутоиммунная стимуляция её роста (описана в патогенезе: болезни фон Базедова-Грейвса как диффузный токсический зоб); болезни Пламмера (мультинодулярный токсический зоб), спорадического простого диффузного нетоксического зоба, мультинодулярного нетоксического зоба. Признается, что низкий титр стимулирующих аутоантител оказывает физиологическую регуляцию роста щитовидной железы. Аутоиммунный механизм гиперплазии щитовидной железы сочетается с низким уровнем ТТГ. Аутоиммунная гиперплазия щитовидной железы является причиной зоба при болезни фон Базедова-Грейвса, а также эутироидных форм зобов (нетоксических). Неоднородность аутоантител к разным антигенам рецептора ТТГ может определять токсичность зоба. Аутоиммунная гиперплазия щитовидной железы на фоне эутироидного состояния клинически проявляется диффузным или узловым зобами: простой диффузный зоб (он же коллоидный зоб) и мультинодулярный. Патогенетически их можно рассматривать как стадии одного процесса. Поначалу гиперплазия щитовидной железы несет диффузный характер, но далее, по мере накопления коллоида происходит гипертрофия одних фолликулов и гибель других. Возникает многоузловая структура зоба (мультинодулярный зоб). Этому процессу способствует поликлональная неоднородность тироцитов, в частности, их чувствительность к митогенным стимуляторам (аутоантитела, ТТГ). Поэтому в подавляющем большинстве у больных возникает эутироидное состояние, в связи с чем простой диффузный зоб и мультинодулярный зоб клиницисты характеризуют как «простой нетоксический», а болезнь фон Базедова – как «диффузный токсический», микседему же – как «гипотироидный». Мультинодулярный зоб иногда бывает гипертироидным – болезнь Пламмера (встречается у пожилых лиц). В патогенезе этой формы имеет значение автономно функционирующие узелки, секретирующие избыточное количество тироидных гормонов и не чувствительные к уровню ТТГ. Возможной причиной может служить экспрессия мутантного варианта онкогена в клонах клеток микроузелков при мультинодулярной гиперплазии. В отличие от болезни фон Базедова при болезни Пламмера степень тиреотоксикоза меньше и нет выраженных экстратироидных симптомов. У носителей узловых (мультинодулярных) зобов повышена частота рака и аденом щитовидной железы, что может толковаться экспрессией онкогенов. жүктеу/скачать 1,44 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|