Іі. Негізгі бөлім
Приондық аурулардың патогенезі және клиникалық көрінісі
жүктеу/скачать 161 Kb.
|
Приондық аурулар және олардың адам миына әсерін зерттеу
2.2.1 Приондық аурулардың патогенезі және клиникалық көрінісіПриондық аурулардың генетикалық және инфекциялық тұрғыдан бірегей екендігі туралы анықталған деректерге сүйене отырып, 1991 жылы С.Прузинер губка тәрізді трансмиссивті энцелофалопатия патогенезінің заманауи тұжырымдамасын ұсынды. Оның мәні адамның бұл ауруды екі жолмен жұқтыруы мүмкін екендігінде: 1. Мендель бойынша тұқым қуалаушылық (тұқым қуалаудың аутосомды доминантты түрі) 2. Инфекция қоздырғышының алиментарлы (ауыз арқылы жұғу) немесе янтрогенді жолмен (нозокомиальды) берілуі. Қазіргі білімге сүйене отырып, приондық энцефалопатиялардың берілуі үш негізгі фактормен анықталады: • Ие қабылдаған инфекция дозасы инфекция тінінің мөлшеріне және оның вируленттілігіне байланысты. • Инфекцияның таралу жолы • Түрлік тосқауыл – әр түрдегі приондық инфекцияға төзімділік. Аурулардың диагностикасы • Вирусологиялық (кеміргіштер мен приматтардың зертханалық жануарларының инфекциясы) • Биохимиялық (Конго қызыл бояуы – гистологияда амилоидты – арнайы заттың тіндеріндегі шөгінділерді анықтау үшін қолданылады) • Гистологиялық (ми биопсиясы, кесінділердің микроскопиясы) • Электрондық микроскопия (миды зерттеу) • Иммунофлуоресценция • Моноклоналды • Инфрақызыл спектроскопия • In vivo электроэнцефалография • Симптомдары бойынша клиникалық • Экспресс-диагностика (амилоидты боялған лимфа түйіндерінің биопсиясы) Моноклоналды антиденелерді қолдану арқылы иммуноблоттық әдістер қазіргі уақытта ең белсенді қолданылады, өйткені олар приондардың типтік формаларын анықтауға мүмкіндік береді. (Бір жасушалық текке жататын иммундық жасушалар шығаратын, яғни бір туыстық плазмалық жасушадан алынған антиденелер болып табылады.) Моноклоналды антиденелер арнайы байланыстыратын кез келген табиғи антигенге (негізінен белоктар мен полисахаридтерге) қарсы жасалуы мүмкін. Оларды әрі қарай осы затты анықтау немесе оны тазарту үшін пайдалануға болады. Прион ауруларының көріністері 1. Сезімтал сфераның бұзылыстары: әртүрлі дәрежедегі амнезия, сезімталдықтың жоғалуы және бұрмалануы, сезім мүшелерінің функцияларын жоғалту. 2. Қозғалыс сферасының бұзылуы: атаксия, иммобилизация, бұлшықет атрофиясы, соның ішінде тыныс алудың қиындауы, сал ауруы. 3. Психикалық бұзылулар: кәсіби дағдыларды жоғалту, депрессия, ұйқышылдық, агрессивтілік, толық деменцияға дейін интеллекттің төмендеуі. Куру - бұл неврологиялық ауру тек қана таулы Окапа мен Форс тайпаларының тұрғындары арасында кездеседі, тығыз байланыстарымен ерекшеленеді, бұл аурудың басты себебі олардың арасында соңғы уақытқа дейін каннибализм ритуалы болған. Аурудың шығу тегі туралы ең ықтимал гипотеза ол бір мүшеде өздігінен басталып, кейін каннибализм ғұрыптық ырымына байланысты мәйіттерді бөлшектеу және жеу арқылы тайпаның басқа мүшелеріне трансмиссивті түрде беріліп отырған. Адам миына әсері Клиникалық көрінісі мидың сұр затының кез келген бөлігінде, соның ішінде мишықта нейрондардың өліміне байланысты әртүрлі белгілермен байқалуы мүмкін. Клиникалық көріністердің дамуымен қатар қабыну белгілері жоқ, қанда биологиялық ауытқулар жоқ, сенімді диагнозға мүмкіндік беретін тікелей немесе жанама емес инвазивті сынақтар арқылы анықтайды. Клиникалық түрде куру мидың дисфункциясымен көрінеді, науқастарда жүру, қозғалыстарды үйлестіру, сөйлеу артикуляциясы бұзылады, содан кейін эйфория дамиды. Аурудың шыңында атаксия, тремор және деменция бірінші орынға шығады. Аурудың ұзақтығы 9-24 ай, содан кейін өлім орын алады. Жанұялық фатальді ұйқысыздық - өлімге әкелетін отбасылық ұйқысыздық, бұл екі жынысқа да әсер ететін аутосомды доминантты ауру және тасымалдаушылары жоқ. Жанұялық фатальді ұйқысыздық – үдемелі ұйқысыздықпен, симпатикалық гиперактивтілікпен (гипертония, гипертермия, тахикардия), тремормен, зейіннің бұзылуымен, бағдардың бұзылуымен және елестеулермен сипатталатын ауру. Инфекциялардың миға әсері Ауру мидың орталық бөлігінде – таламуста дистрофиялық өзгерістер нәтижесінде көптеген көріністерге ие және қабыну белгілерінің болмауымен, нейрондардың өлімімен сипатталады. Амилоидты ауру тіндердің түзілуі де байқалады. Олар полисахаридтермен біріктірілген белоктардан тұратын балауыз зат. Жанұялық фатальді ұйқысыздық аурына таламус әсер етеді, ол ми қыртысы мен дене арасындағы байланыстардың коммуникаторы болып табылады, екі бағытта да сигналдарды кортекстің қажетті аймақтарына немесе дененің бөліктеріне жібереді. Ұйықтау кезінде таламус арқылы импульстарды өткізудің тиімділігі төмендейді деп саналады. Жанұялық фатальді ұйқысыздық сонымен қатар қан қысымына, жүрек соғу жылдамдығына, дене температурасына және гормоналды ырғақтарға әсер ететін басқа циркадиялық ырғақтарды бұзады. Сондай-ақ көз жасы сұйықтығы түзілмейді, ауырсыну сезімталдығы мен рефлекторлық белсенділік төмендейді, деменция дамиды, кейде теріде бөртпелер пайда болады. Ұйқының бұзылуы галлюцинация мен комаға әкелуі мүмкін. Аурудың 4 кезеңі бар: 1. Бірінші кезең - прогрессивті ұйқысыздық - FSB -ның негізгі көрінісі. Бірінші кезең шамамен 4 айға созылуы мүмкін, дүрбелең қорқынышы және әртүрлі фобиялар бірте-бірте дамиды. 2. Екінші кезең – шамамен 5 айға созылады, галлюцинация, мазасыздық және терлеу пайда болады. 3. Үшінші кезең – шамамен 3 айға созылады және толық ұйқысыздықпен сипатталады. Науқастар өздерінің жасынан әлдеқайда үлкен көрінеді, іс-әрекеттерінде ұстамдылықтың жоқтығы байқалады. 4. Төртінші кезең – 6 айға созылады, деменциямен және толық ұйқысыздықпен сипатталады. Әдетте бұл кезеңде науқастардың күшінің сарқылуынан немесе пневмониядан қайтыс болуы байқалады. Жұқпалы изоформамен бірге олар барлық тіркелген жағдайларының 10-20% аспайды, қалғандары Крейцфельдт-Якоб ауруының спорадикалық түрлері болып табылады [10][11]. 1986 жылы Ұлыбританияда ірі қара прион ауруының эпизоотиясы немесе «жынды сиыр ауруы» жанама түрде адамдарда жаңа нұсқасының пайда болуына әкелді, бұл әлемнің көптеген елдері үшін ұзақ мерзімді ауыр зардаптармен сипатталады [10]. Малға жемдік қоспа ретінде кеңінен қолданылатын ет және сүйек ұнына түсетін инфекциялық прион протеинінің жоғары термиялық тұрақтылығы 1957 жылы Д.Гайдушек анықтаған тауық етіне ұқсас ПБ нұсқасының дамуына себеп болды. және Жаңа Гвинеяның каннибал папуандарында V. Зигас [12 ]. Жұқпалы прион протеинінің конформациялық күйіне байланысты in vitro және in vivo құрылымдарының қызметін зерттеудегі маңыздылығын, атап айтқанда «бүктелу» және одан кейінгі олигомеризация мен фибрилизацияның негізгі рөлін кейінгі белсенді молекулалық-генетикалық зерттеулер мономерлік прион молекулалары «конформациялық аурулар» эксперименттік модельдерін құруға мүмкіндік берді [16]. Бүгінгі күні «тұқыммен» өзара әрекеттесу нәтижесінде туындаған қалыпты прион молекулаларының конверсиясының «тізбекті реакциясы» амилоидты құрылымдардың пайда болуына және басқа тіндерде немесе органдарда патологиялық процесті тудыруы іс жүзінде анықталған. [15]. Сондай-ақ осы кезеңде приондық аурулардың қысқа инкубациялық кезеңмен (бірнеше айға дейін) сипатталатын және 30 жасқа дейінгі жастарға әсер ететін ең агрессивті түрі ауру сиырлардың ет өнімдерін тұтынудан туындағаны дәлелденді, яғни. инфекция алиментарлы жолмен жүреді. Жоғарыда айтылғандарды қорытындылай келе, өлімге әкелетін және ерекше қауіпті прионды жұқпалы аурулардың анықталған және тәжірибе жүзінде дәлелденген белгілерін тіркеу қажет. PBs – прион (PrP) деп аталатын және жасушалық геноммен кодталған иесі ағзаның ақуыздарының бірінің инфекциялық изоформаларынан туындаған жануарлар мен адамдардағы нейродегенеративті аурулар тобы. Қазіргі уақытта PrP термині қалыпты жасуша метаболизмі (PrPc) кезінде түзілетін белок изоформасын да, адамдарда және әртүрлі жануарлар түрлерінде приондық аурулар тудыратын оның патологиялық (инфекциялық) изоформасын (PrPd) белгілеу үшін қолданылады. Ауру мен өлімге әкелетін қабылдаушы ағзаның PrPd-нің айрықша белгілері, біріншіден, оның PrPc молекулаларын өз бейнесінде қайта реттеу қабілеті, екіншіден, PrPd жасушаларында және жасушааралық кеңістікте іс жүзінде ерімейтін агрегаттар (олигомерлер мен протофибрилдер) түрінде жинақталуына мүмкіндік беретін протеиназаларға жоғары төзімділік. Приондық аурулар үшін PrPd-нің ішкі және түр аралық берілуі болады. Осы уақытқа дейін әлемдік тәжірибеде адамдарда және жануарларда приондық аурулардың диагностикасы гистологиялық, иммуногистохимиялық, ферменттік иммундық талдау, иммунохроматографиялық әдістер және иммуноблоттинг көмегімен ми немесе жұлын тіндерінде прион молекулаларын анықтау арқылы өлгеннен кейін жүзеге асырылады. Сонымен қатар, тек бірнеше приондық аурулардың диагностикалық жүйелері коммерциялық өнім деңгейіне жетті. Олардың барлығы приондық аурудан өлгеннен кейінгі диагностикаға арналған және өте сенімді емес.
Біздің елде приондық аурулардың диагностикасына арналған тест-жүйелердің отандық аналогтары жоқ. Сонымен қатар, инфекциялық агенттердің берілуі хирургиялық араласу (әсіресе нейрохирургиялық және офтальмологиялық), қан препараттарын, иммунобиологиялық препараттарды қолдану және органдарды трансплантациялау арқылы жұғуы мүмкін. Симптомдар басталғанға дейін приондық инфекциялардың дамуы салыстырмалы түрде тез (алты ай ішінде) және өте баяу, кейде инфекциялық прион адам ағзасына енген сәттен бастап бірнеше ондаған жылдар байқалмауы мүмкін. Осылайша, халықтың биоқауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін мемлекетке белгіленген приондық инфекцияларды да, олардың пайда болған нұсқаларын да, мысалы, әртүрлі шығу тегінің биологиялық үлгілеріндегі бактериялық және вирустық қоздырғыштардың штамдарын бақылайтын аса сезімтал аналитикалық жүйелер қажет. Жақында протеазаға сезімтал деп аталатын прионопатия сипатталды, онда патоген инфекциялық прион ақуызы К протеазасының инактивациялау әсеріне сезімтал болып шықты [18]. Тағы бір мысал дененің әртүрлі аймақтарындағы сезімнің үдемелі жоғалуымен және созылмалы диареямен бірге спецификалық нейропатия белгілерінде көрінетін жаңа приондық патология жағдайларын сипаттауға қатысты атауға болады [17][19]. Сүтқоректілер ағзасының приондық инфекцияға бейімділігі мен иммунитетінің сипаттамалары ерекше назар аударуды қажет етеді. Қой мен ешкінің әртүрлі тұқымдарындағы жұқпалы прион протеиніне бұрын анықталған және генетикалық тұрғыдан анықталған сезімталдық дәрежесін АҚШ Ауыл шаруашылығы департаментінің ғылыми-зерттеу орталығының қызметкері К. О'Рурк скрепи қойының алғашқы интравитальді диагностикасының авторы болып табылады. Бірнеше жылдар бойы К. О'Рурк Романов қой тұқымына өте үлкен зиян келтірген скрапиді АҚШ-та толық дерлік жоюға қол жеткізді [21]. PRNP прион локусын генотиптеу адамның прион протеиніндегі бір ғана амин қышқылының - 127 позициядағы глициннің валинмен алмастырылуының бір аллельде болуы курудан және CJD классикалық нұсқасынан қорғайтынын көрсетті, ал екі аллельде жұқпалы прион тиінінің барлық штамдарын ол иммунды етеді. Сондай-ақ қалыпты прион ақуызының құрылымында бір аллельдегі 129-шы орында метионинді валинмен алмастыру оның тасымалдаушысын барлық приондық аурулардан қорғайтыны анықталды [22]. Приондық аурулардың жоғарыда аталған барлық ерекшеліктері осы патологияның қауіптерін түсіну ауқымын айтарлықтай кеңейтеді және қиындатады, мүлдем жаңа міндеттерді алға қояды және арнайы биологиялық қауіпсіздік шараларын әзірлеу және қолдану қажеттілігін негіздейді. Әлемде әлі күнге дейін приондық аурулардың тиімді емі болмағандықтан, басты назарды алдын алу шаралары мен приондық аурулардың клиникаға дейінгі кеңейтілген диагностика құралдарына аудару керек. Патологияның зооноздық сипатына байланысты профилактикалық шаралар, әрине, медициналық және ветеринарлық болуы керек. Сондықтан, приондық аурулардың профилактикасы, ең алдымен, ауыл шаруашылығы министрлігі малдың етін, ет өнімдерін және құс өнімдерін сатып алуға тыйым салу туралы ескертумен шектелмей, жұқтырған ет өнімдерін сауда орындарынан алып тастауға негізделген. Экспорттаушы елдерде осы жануарлардың арасында приондық аурулардың болуына байланысты ветеринариялық қызметтер шетелден ет және ет өнімдерін сатып алатын орындарда қатаң алдын ала бақылау шараларын қолға алуы қажет. Бұл ережелерді еліміздің бас мемлекеттік санитарлық дәрігері Қазақстанда Крейцфельдт-Якоб ауруының таралуын болдырмау шаралары туралыжарлықтар қабылдауы керек. Приондық аурулардың кәсіптік тәуекел топтары бойынша әлі анықталмағанымен, персоналдың (зертхана гистологтары, нейропатоморфологтар, хирургтар, нейрохирургтер) ауруханаішілік инфекцияларының құжатталған жағдайлары, сондай-ақ ятрогендік деп аталатын жағдайлардың жеткілікті кең ауқымы бар [4][10] ], бұл ауруханаларды, емханаларды, фельдшерлік-акушерлік пункттер мен жеке елді мекендік медициналық пункттерді кеңінен ақпараттық қамтамасыз ету шараларын қабылдауды негіздейді. Бұл шаралар бүгінгі күні жоғары ұйымдардың бұйрығына қарамастан көбінесе тіркеу мен тексерулерді айналып өтетін ауруларды анықтауға бағытталған. Анықталған науқас немесе күдікті ауру неврологиялық стационардың жұқпалы аурулар бөлімшесіне жатқызылуы керек, бұл жерде диагнозды растау және көмек беру барынша қамтамасыз етілуі мүмкін. Клиникалық зертханалық диагностикалық қызметтердің заманауи тест-жүйелермен қамтамасыз етілмеуі және медицина қызметкерлерінің біліктілігінің төмендігі де жұмыстың нәтижесіне әсер етеді. Бұл ойларды адам приондық аурулардың бірте-бірте кеңейіп жатқан диапазонына, әртүрлі «штаммдардың» пайда болуына байланысты, яғни, осы қоздырғыштың конформерлері, әртүрлі патогенділігі ескерілу қажет. Патогеннің Ұлыбританиядағы приондық аурулар эпизоотиясы кезінде айқын көрінетін түр аралық тосқауылдарды жеңіп қана қоймай, сонымен бірге қауіптілігі кем емес инфекциялық прион протеинінің вируленттілігін айтарлықтай арттыруы ерекше қауіпті болып отыр. [25][] 26][27]. Приондық аурулар ерекшеліктеріне 100% өлімге әкелуі, сондай-ақ бұл инфекция уақытын бүркемелейді, әсіресе халық арасында аурулардың таралуының ұзақ мерзімді жасырын процесі әдеттен тыс ұзақ инкубациялық кезең (кейде ондаған жылдар) жатады [28]. Антигендер ретінде барлық прион ақуыздары иммунотолерантты екендігі анықталды; жұқтырған организмде антидене түзілмеуі приондық аурулардың зертханалық диагностикасында ерекше қиындықтар туғызады, оның симптомдары жоғарыда атап өтілгендей, әртүрлі болып келеді.[29]. Осы уақытқа дейін әлемдік тәжірибеде адам мен жануарларда приондық аурулардың зертханалық диагностикасы, әдетте, морфологиялық немесе иммунохимиялық талдау әдістерін пайдалана отырып, мидың немесе жұлынның биопсиялық үлгілеріндегі ақуыздың приондық түрін анықтау арқылы науқас өлгеннен кейін жүргізілді. Дегенмен, соңғы жылдары in vivo диагностикасының, оның ішінде клиникаға дейінгі диагностиканың нұсқалары пайда бола бастады. Сондықтан, еліміздің приондық биоқауіпсіздігін қамтамасыз етудегі ең өзекті ғылыми-зерттеу міндеттерінің бірі клиникаға дейінгі кезеңде биологиялық сұйықтықтардағы (қан, несеп, сілекей, көз жасы) инфекциялық прион протеинін тиімді анықтай алатын заманауи жоғары сезімтал отандық тест-жүйелерді әзірлеу болып қала береді. Осы шолу барлық осы әдістердің қысқаша сипаттамасын беруге мүмкіндік бермейді, сондықтан біз олардың ең перспективалыларын көрсетеміз. Ақуызды автоматтандырылған күшейту және прион белоктарын анықтаудың заманауи соңғы әдістері: –ультрадыбыспен (үлгідегі инфекциялық приондардың бастапқы молекулаларында) түзілген PrPd-тәрізді олигомерлердің ыдырауымен циклдік күшейту әдісі; – нақты уақыт режимінде амилоид тәрізді фибрилдерге дірілді түрлендіру әдісі (рекомбинантты приондар) (IVKRV, вакинг-индукциялық конверсия, QuIC) [31]. Маңызды бағыт приондардың әртүрлі «штаммдарының» ықтимал шығу табиғатын және сәйкесінше олардың табиғи және жасанды патогендік изоформаларын (изоляттарын) зерттеу болып табылады. Эксперименттік түрде, in vivo және in vitro арқылы жануарлар (соның ішінде приматтар) арасында приондық аурулардың түраралық берілуі бойынша эксперименттер жүргізу болып табылады. жүктеу/скачать 161 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|