Іі. Негізгі бөлім
Приондарға жалпы сипаттама
жүктеу/скачать 161 Kb.
|
Приондық аурулар және олардың адам миына әсерін зерттеу
| 2.2. Приондарға жалпы сипаттама
Приондар – тек өзгерген иесі ақуыз молекулаларынан тұратын инфекциялық агенттер класы. Приондарда нуклеин қышқылдары жоқ, сондықтан барлық белгілі микроорганизмдерден ерекшеленеді. Прион синтезі бір генді кодтайды. Приондар деп аталатын бұл ген ауру да, сау жануарларда да, адамдарда да бар. Қазіргі уақытта PrP протеинінің құрылымы және оған сәйкес ген көптеген организмдерде кездеседі. Қазіргі уақытта адамның PRNP генінде әртүрлі приондық аурулармен байланысты 40-қа жуық мутация анықталды. Яғни, қалыпты прион протеинінің инфекциялық протеинге айналуы гендік мутациямен байланысты. Негізінен инфекциялық процесс инфекциялық прионды жұқтырған кезде дамиды. Кем дегенде бір сәйкес прион молекуласы адам немесе жануар денесіне енгенде, барлық басқа «қалыпты» приондар бірте-бірте көбее бастайды деп саналады. Қалыпты прионның жартылай шығарылу кезеңі бірнеше сағатты құрайды. Сонымен қатар, жұқпалы приондар сау ми жасушаларын зақымдайды, оны губка тәрізді кеуекті массаға айналдырады. Приондық ауруларды вирустар емес, бактериялар емес, саңырауқұлақтар емес, ақуыз молекулалары – приондар тудырса да ол жұғуы мүмкін. Басқа жасушалық ақуыздармен әрекеттесе отырып, олар кеңістіктік құрылымын патогендікке өзгертеді; дұрыс емес конформациясы бар белок оны басқасына, яғни үшіншіге және т.б. береді. Прион белоктары көптеген фибрилдік жіптерден тұратын амилоидтар деп аталатын массивтік шөгінділер түзеді. Амилоидты фибрилдер жасушаның әл-ауқатына нашар әсер етеді және оның өлімін тудырады, бұл процесс қабынумен бірге жүреді. Прион ауруларының барлық белгілі түрлері (сиыр ауруы, куру, скрапи, өлімге әкелетін отбасылық ұйқысыздық және т.б.) адамның немесе жануардың жақын арада өліміне әкелетін ми ауруын тудырады және оларды емдеуге ешқандай ем жоқ. Патогендік ақуыз организмде өздігінен пайда болуы мүмкін, мысалы, мутация нәтижесінде, бірақ жоғарыда айтылғандай, ауру сырттан жұқтырылуы да мүмкін. Мысалы, сиыр ауруы ауру сиыр етін жеген адамдарға прион протеинімен жұғады, ал Жаңа Гвинеяның жергілікті тұрғындары қуру ауруын жұқтырған, өйткені олар соңғы уақытқа дейін ритуалды каннибализммен айналысып, ауру тайпаластарының миын жеп келген. Альцгеймер синдромы, Паркинсон синдромы және басқа да нейродегенеративті бұзылулар ұқсас жолмен дамиды: бета-амилоид, прион ақуызы молекулалары ми тіндерінде патогенді шөгінділерді түзеді, көбісі - инфекцияны жұқтыру мүмкін емес деп санайды. Яғни, амилоидты фибрилдер зақымдалған ақуыз молекулаларының есебінен түзіледі, ал «сау» молекулаларға «аурулар» әсер етпейді. (Сондықтан мұндай ауруларды приондық аурулар деп атамайды.) Алайда соңғы уақытта тышқандарға жүргізілген тәжірибелер сау жануардың миына патогендік белоктарды енгізгеннен кейін өзіне тән амилоидты тіндер пайда болатынын көрсетті – ауру тудыратын ақуыз «инфекцияланған» сау жасушалар. Мұны Техас университетінің денсаулықты зерттеу орталығының зерттеушілері анықтады олар молекулярлық психиатрияда нәтижелерін жариялаған. Nature журналында жарияланған мақалада, авторлары Себастьян Бранднер және оның Лондон университеттік колледжіндегі әріптестері Альцгеймер ауруы адамнан адамға жұғуы мүмкін деп санайды. Ал приондардың ашылуына байланысты олар тудыратын аурулар этиологиялық атауды «приондық аурулар» деп атады, оларды емдеуге, өкінішке орай, әлі де тәсілдер жоқ. Сүтқоректілерде прион ақуызы екі изоформада болуы мүмкін, яғни дені сау денеде «қалыпты» немесе «жасушалық» деп белгіленген инфекциялық емес прион ақуызының молекулалық салмағы бірдей және 253 аминқышқылынан тұрады.[6]. Жұқпалы прион протеині алғаш рет PrPSc деп белгіленді, мұнда Sc - қойларда скрапи ауруы және Pr жиі кездесетін прион нәруыздарына байланысты қолданылды. Дегенмен, қазіргі әдебиетте ауру сөзінің белгісі ретінде қысқарақ d әріпі жиі қолданылады. Қалыпты прион протеині (PrPc) нейрондар мен глиялардың қауіпсіздігін сақтайды, эмбрионалды дің жасушаларының эмбриогенезінде, плюрипотенттілігінде және дифференциациясында маңызды рөл атқарады, бұлшықет регенерациясына және тәуліктік (циркадиялық) ырғақтардың сақталуына қатысады [7] [8]. Кеңістіктік өзгерістер процесі, яғни PrPc молекуласындағы үшінші немесе төрттік құрылым және оның инфекциялық приондарға айналуы «конформациялық ауысу» немесе конверсия деп аталады [9]. Патогендік прион изоформасы - молекулалық салмағы 27-30 кДа, ультракүлгінге, ультрадыбыстық сәулелерге, еніп кететін сәулелерге төзімді, ең бастысы қайнауға, тіпті жалынға төзімді жұқпалы ақуыз (құрамында прионы бар үлгіні 10 жыл күйдірсе ол инфекциялық белсенділіктің 10% сақтайды). С.Прузинер өзі ашқан этиологиялық агентті «инфекционды прион ақуызы» деп белгілеп, «прион» (прион) терминін инфекциялық бірлік ретіндегі ағылшынның proteinaceous infectious (particles) сөздерінің анаграммасы ретінде ұсынды. Шетел әдебиетінде белгілі бір түрден алынған приондарды көрсететін аббревиатуралар бар, яғни белгілі бір жануардың немесе адамның ұлпалары. (PrPSc, PrPBSE, PrPCJD, PrPCWD, PrPСSE - қойларда, сиырларда, адамдарда, бұғыларда, мысықтарда кездесетін приондық белоктар). Патогендік прион изоформаларының протеаза К-ге төзімділігі тән, ол ұзақ уақыт бойы инфекциялық прионның патогномониялық белгісі болып саналды және PrPres ретінде белгіленді. Жақында эндопептидаза K арқылы протеолизге сезімтал және PrPsens деп белгіленген патогенді изоформалар табылды. [1-3] Жұқпалы прион изоформалары патогенез барысында қалыпты жасушалық прион протеинінің мономерлерін PrPd-тәрізді олигомерлерге (бүктеу), содан кейін протофибрилдерге айналдырады, олар өз кезегінде мидың нейрондары мен глиальды жасушаларына әсер ететін амилоидты ауру ошақтарын түзеді, мидың губка тәрізді вакуолизациясын және бүкіл ағзаның өлуін тудырады [5]. PrPc жасушалық прион ақуызының жинақталуы PRNP генінің экспрессиясының нәтижесі болып табылады (адамдардағы 20-хромосомада). Жануарлардың әртүрлі түрлерінде оның полипептидтік тізбегінің ұзындығы аздап өзгереді: қояндағы 252 амин қышқылы қалдықтарынан 264, ірі қара малда PrPc ақуыз молекуласының соңында N-22-мер сигнал тізбегінің болуы эндоплазмалық ретикулум (ER) мембранасы арқылы жаңадан түзілген полипептидтік тізбектің ко-трансляциялық тасымалдануын қамтамасыз етеді. Полипептид тізбегі арна арқылы өткенде ақуыз жасушасының мембранасының қабырғасында жетекші сигнал тізбегі жойылады, сонымен қатар молекуланың глобулға бүктелуі және оның ковалентті модификациясы байқалады. Asn-Ile-Thr және Asn-Phe-Thr типіндегі екі N-гликозилдену орны 181 және 197 а.а. тиісінше болып келеді.(адамның прион ақуызы). Прионның ди-, моно- және гликозилденген емес түрлерінің таралуы бір түрдің әртүрлі организмдерінде де, бір организмнің ішінде де әртүрлі болуы мүмкін. Ақуыздың гликозилденген формалары да әртүрлі, бұл шамамен 400 түрлі прион гликоформаларын бөліп алуға мүмкіндік береді. Прион белоктарының гликозилдену дәрежесінің приондық аурулардың берілу тиімділігіне, сондай-ақ приондық аурулардың қоздырғышының әртүрлі штаммдарының түзілу процесіне әсерін көрсететін бірқатар фактілер анықталды. Прион молекуласының гликоформаларының мұндай көптігінің алғы шарты белоктың политоптық мембраналық формаларды түзу қабілеті болуы мүмкін. Адамның прион ақуызы үш түрде болуы мүмкін екендігі анықталды: секрецияланған (secPrP), екі трансмембраналық доменмен мембранамен және ER люменіндегі бос N-терминусымен (NtmPrP), мембранамен екі трансмембраналық доменмен және бос C -ретикулум люменіндегі терминал (CtmPrP). Қалыпты прион молекулаларының жылжымалы трансмембраналық кешендер патогенді PrPd изоформасымен әрекеттесетін салдар немесе рецепторлық кешендер деп аталады [10]. Молекуланың ортаңғы бөлігінде, оған жақын орналасқан, сондай-ақ N-терминал бөлігі аймағында орналасқан гидрофобты тізбектегі табиғи және индукциялық мутациялар нейродегенеративті ауруларды тудыратын CtmPrP үлесінің жоғарылауына әкеледі. Прион белоктарының гликозилдену дәрежесінің приондық аурулардың берілу тиімділігіне, сондай-ақ приондық аурулардың қоздырғышының әртүрлі штаммдарының түзілу процесіне әсерін көрсететін бірқатар фактілер анықталды. Бүгінгі күні адамның прион ақуызының 30-дан астам ықтимал мутациялары сипатталған, олардың көпшілігі тұқым қуалайтын прион ауруларымен тығыз байланысты. жүктеу/скачать 161 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|