Лекции 3,4 Производство антибиотиков Форма проведения: Проблемная с элементами «мозговой атаки»
Антибиотики, образуемые актиномицетами
жүктеу/скачать 4,19 Mb.
|
файл 4 - текст Лекции
| Антибиотики, образуемые актиномицетами. Наибольшее число антибиотиков, нашедших широкое применение в практике и, следовательно, выпускаемых промышленностью, относится к биологически активным соединениям, образуемым актиномицетами.
К этим антибиотическим веществам относится ряд групп соединений, имеющих разнообразное химическое строение и широкий спектр биологического действия. 1-я группа. Аминогликозиды. В эту группу актиномицетных антибиотиков входят вещества, молекулы которых имеют гликозидные связи: стрептомицин, образуемый Streptomyces griseus; неомицины, продуцентами которых являются Streptomyces fradiae, Str. albogriseolus; канамицины, образуемые Str. kanamyceticus; гентамицины, образуемые Micromonospora purpurea, фортимицины, к которым относятся собственно фортимицин, образуемый Micromonospora olivoasterospora; спорарицин, продуцируемый Saccharopolyspora hisuta subsp. kobensis, саннамицины, продуцентами которых является Str. sannanensis, и некоторые другие вещества. Неомицин В: R1 = H; R2 = CH2NH2 Неомицин С: R1 = CH2NH2; R2 = H Гентамицин С Канамицин — противотуберкулезный антибиотик, он более активен, чем стрептомицин, по отношению к Mycobacterium tuberculosis. Канамицин А В 1972 г. была получена химическая модификация канамицина — амикацин. Этот полусинтетический антибиотик подавляет рост патогенных бактерий как чувствительных, так и резистентных к канамицину, гентамицину и некоторым другим аминогликозидам. Фортимицины. В 1976 г. из культуры Micromonospora olivoasterospora, изолированной из почв окрестностей города Хиросимы, выделены антибиотики фортимицин А и фортмицин В, из которых первый обладает наибольшей антибиотической активностью, подавляет рост большинства грамотрицательных патогенных бактерий, устойчивых к другим аминогликозидам. Формицитин А К фортимицииам относится и спорарицин - аминогликозид, образуемый новым и редким подвидом актиномицета Saccharopolyspora hirsute subsp. kobensis, выделенным в 1979 г. Спорарицин А имеет строение, аналогичное строению фортимицина А. К этим антибиотикам принадлежат также саннамицин А и саннамицин В, образуемые культурой нового вида — Streptomyces sannanensis. 2-я группа. Тетрациклины. В группу тетрациклинов входит ряд соединений, имеющих близкое химическое строение и обладающих широким спектром антибиотического действия. К антибиотикам тетрациклинам относятся: хлортетрациклин, образуемый Streptomyces aureofaciens; окситетрациклин, синтезируемый культурой Str. rimosus; тетрациклин, продуцентом которою являются определенные штаммы Str, aureofaciens. Хлортетрацеклин Окситетрациклин Тетрациклин Мутантные штаммы Str. aureofaciens с нарушенным механизмом процесса переноса метильных групп могут синтезировать тетрациклиновые антибиотики, не содержащие в 6-м положении метильные группы. Такие антибиотики получили название деметилхлортетрациклин и деметилтетрациклин. Деметилсоединения могут быть получены и в процессе развитии исходных штаммов Str. aureofaciens. Для этого в среду для культивирования актиномицета необходимо ввести вещества — антиметаболиты метионина — основного донора метильных групп молекулы тетрациклинов (этионин, D-норлейцин, D-метионин). Деметилхлортетрациклин Деметилтетрациклин Тетрациклины, лишенные метильных групп, более устойчивы к действию кислот и щелочей по сравнению с метилированными гомологами. Химическая модификация естественно образующихся тетрациклинов позволяет получать антибиотические препараты с измененными антимикробными свойствами. Так, в результате модификации молекулы окситетрациклина были получены новые формы антибиотиков: метациклин (рондомицин) и доксициклин, а в результате изменения молекулы 6-деметилтетрациклина получен миноциклин. Эти новые вещества, полученные в результате смешанного (биологического и химического) синтеза, обладают способностью подавлять рост ряда микроорганизмов, устойчивых к обычным тетрациклинам. 3-я группа. Актиномицины. Антибиотики актиномицины - большая (более ста препаратов) группа близких по химическом строению веществ, образуемых актиномицетами, относящимися к более чем 20 видам этих микроорганизмов, и том числе Streptomyces antibioticus, Str. chrysomallus, Str. flavus. По химическому строению актиномицины относятся к хромопептидам, состоящим из обшей для этих антибиотиков феноксазиновой хромофорной группировки и двух пентапептидов. Каждый полипептид содержит лактонный цикл, раскрытие которого приводит к потере биологической активности препарата. Разнообразие актиномицинов связано с различным аминокислотным составим входящих в молекулу полипептидов. У всех извстных к настоящему времени актиномицинов в первом положении от хромофорной части молекулы находятся два остатка L-треонина, Наиболее лабильны второе и третье положения от гетероцикла. Во втором положении могут быть D-аминокислоты: D-валин (актиномицины А, В, C1, D) или D-аллоизолейцин (актиномицины С2, С3, Е), или их сочетании (актиномицины С2, F1, F2). В третьем положении могут быть L-пролин (актиномицины C1, С2, С3, D и др.), гидрооксипролин (актиномицины А, В), L-кетопролин (актиномицины A5, B5, Х2), саркозин (актиномицины А2, В2 и др.). В четвертом положении всегда два остатка саркозина и в пятом —два остатка L-N-метилвалина. Вмешательство исследователей в биосинтез полипептидных группировок, связанное с изменением входящих в них аминокислот, дает возможность получить актиномицины, отличающиеся по своим свойствам. Ценными свойствами этой группы антибиотиков является то, что некоторые актиномицины обладают способностью задерживать рост злокачественных новообразований. 4-я группа. Макролиды. Антибиотики, относящиеся к макролидам, характеризуются наличием в молекулах макроциклического лактонного кольца, связанного с одним или несколькими углеводными остатками (обычно аминосахарами). Группа объединяет значительное число соединений, среди которых наиболее известные эритромицин, магнамицин, олеандомицин и др. По биологическому действию макролиды можно разделить на две группы: антибиотики, подавляющие развитие грамположительных бактерий, и антибиотики, обладающие антигрибной активностью, но мало влияющие на рост бактерий. К первой группе относятся эритромицин, образуемый Streptomyces erythreus, олеандомицин (продуцент Str. antibioticus), магнамицин, выделенный из культуры Str. halstedii, и др.; ко второй — филшшн, синтезируемый Str. fliipensis, пимарицин, образуемый Str. notalensis и др. Антибиотики-макролиды подавляют рост ряда бактерий, устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам, стрептомицину. Они преимущественно находят применение в качестве резервных антибиотиков при лечении ряда заболеваний, вызванных возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. Эритромицин Магнамицин (карбамицин) Олеандомицин 5-я группа. Анзамицины. Антибиотики, относящиеся к анзамицинам, образуются актиномицетами, нокардиями и некоторыми видами высших растений. Свое название эта группа антибиотиков получила от характерного строения их молекул. Соединения группы имеют ароматическое ядро и связанную с ним макроциклическую алифатическую цепь, которую называют анза-цепью (ansa в переводе с латинского означает ручка). Следует подчеркнуть, что в отличие от макролидных антибиотиков анзамицины не имеют лактонных связей. Особенности строения этой группы антибиотиков определяют их своеобразные биологические свойства. Анзамицины оказывают биологическое действие в отношении бактерий, некоторых вирусов и ряда эукариотов. Среди известных природных анзамицинов можно назвать следующие: стрептоварицины (образуются культурой Streptomyces spectabilis); рифамицины, продуцируемые Nocardia mediterranea и некоторыми видами Micromonospora; толипомицины, образуемые Sir. tolypophorus; галамицины, обнаруженные Micromonosроrа halophytica; майтанзиноиды, продуцируемые Nocardia и растениями вида Mautenis, Colubrina; нафтомицин, образуемый Str. collinus; гельданамицин, продукт жизнедеятельности Str. hygroscopicus. Наибольший практический интерес имеют рифамицины, представляющие очень большую группу (около тысячи) природных и полусинтетических препаратов. Среди этих анзамицинов рифамицин SV («рифоцин»); рифампицин и рифамид — антибиотики широкого спектра действия; применяются в медицине. R1 – H Рифамицин SV («рифоцидин»): R = H; R1 = H Рифампицин: R1 = - СН = N – N N – CH3; R = H Рифамид: R = - ОСН2 СО N (С2Н5)2; R1 = H Рифампицин применяется в клинике в качестве ценного противотуберкулезного препарата. Он также эффективен в отношении острых неспецифических стафилококковых инфекций. Антибиотик подавляет у чувствительных организмов бактериальную ДНК— зависимую РНК-полимеразу. К антибиотикам актиномицетного происхождения, имеющим существенное практическое значение, необходимо отнести и новобиоцин. Новобиоцин: R = -CONH2; R1 = H Изоновобиоцин: R = H: R1 = - CONH2 Дескарбамилновобиоцин: R = Н; R1 = Н Новобиоцин. Этот антибиотик образуется культурой Streptomyces spheroides. Он подавляет развитие грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерии. Ценное свойство антибиотика - активность против микроорганизмов, приобретших устойчивость к пенициллинам, стрептомицину, эритромицину, тетрациклинам, неомицинам. Новобиоцин применяют при лечении различных форм пневмонии, энтерококков, флегмон, ангин, раневых инфекций. жүктеу/скачать 4,19 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|