Большинство противоопухолевых препаратов «первой волны» было отобрано в
результате
экспериментального
поиска
химических
соединений,
убивающих
преимущественно опухолевые клетки (их называют веществами с потенциальной
противоопухолевой активностью). Для этого ученые исследовали, как действуют на
культуры раковых клеток миллионы природных и синтетических веществ. Этот метод
называется методом случайного отбора, по-научному — рандомизированным скринингом.
Далеко не каждое из отобранных соединений может впоследствии стать лекарством.
Позднее ученые специально синтезировали химические соединения, которые
теоретически должны ингибировать те или иные ферменты, важные для процесса
клеточного деления. В результате этих двух подходов к поиску лекарств и был создан весь
современный арсенал противоопухолевых средств.
Однако избирательность химиопрепаратов не абсолютна: в процессе лечения они
наряду с опухолевыми часто поражают нормальные клетки, в первую очередь быстро
обновляющихся тканей: костного мозга, эпителия желудочно-кишечного тракта и
волосяных фолликулов кожи. Но если поражение фолликулов вызывает только
облысение — досадный, однако временный косметический дефект, то массовая гибель
клеток эпителия и костного мозга представляет реальную угрозу жизни пациентов.
Эффективность консервативных методов лечения рака до настоящего времени
ограничена не только побочным токсическим действием на клетки нормальных тканей,
но и
лекарственной
устойчивостью
опухолей.
Подавляющее
большинство
противоопухолевых природных и синтетических химических соединений действует на
клетки непосредственно, проникая в них и поражая многообразные внутриклеточные
молекулярные мишени. Ранее медики полагали, что противоопухолевые препараты
вызывают
в
клетке
несовместимые
с
жизнью
химические
повреждения
биомакромолекул — в первую очередь нуклеиновых кислот и белков. Однако по мере
развития наших представлений о механизмах программируемой клеточной гибели
становилось очевидным, что практически все противоопухолевые лекарства от препаратов
«первой волны» (эмбихин, 5-фторурацил, хлорамбуцил, метилнитрозомочевина) до
современных (гемзар, флудара, паклитаксел, гливек, ритуксимаб) и даже перспективных
(TRAIL, ET-18-OCH
3
) весьма эффективно активируют программу клеточной смерти.
Иными словами, цитотоксины не убивают клетки, а провоцируют их на совершение
самоубийства. Несмотря на то что у раковой клетки нарушены функции генетического
самоконтроля, лекарства, активирующие программу клеточной гибели, преимущественно
поражают все-таки именно клетки опухоли! В этом состоит один из центральных
парадоксов химиотерапии опухолей: система распознавания мутаций, поломка которой
делает клетку восприимчивой к мутагенезу и ведет к ее опухолевому перерождению,
представляет собой лишь часть «молекулярной кухни», реализующей программу
клеточной гибели. Факт остается фактом — подавляющее большинство клеточных линий,
то есть стационарно поддерживаемых в культуре раковых клеток одного происхождения,
используемых для поиска противоопухолевых лекарств, способны к гибели в результате
апоптоза.
Однако если действие противоопухолевых лекарств направлено именно на активацию
программы клеточной гибели, то следует предположить, что
Достарыңызбен бөлісу: