Процесс клеточного деления очень сложен и таит в себе немало опасностей, связанных
с возникновением и закреплением соматических мутаций, то есть мутаций, возникающих
в соматических клетках. Чтобы избежать такой беды, в организме существует система
генетического самоконтроля клеток. Известно по крайней мере четыре контрольные (или
сверочные) точки, в которых происходит анализ правильной последовательности событий
репликативного цикла. Если что-то прошло не так, то пролиферация временно
останавливается, а если повреждение не удается исправить,
включается программа
клеточной гибели, которая не позволит мутантным клеткам размножаться. Ключевую
роль в этом процессе играет белок р53, который часто именуют «стражем генома»,
а постоянно функционирующий ген
ТР53
относят к опухолевым супрессорам
(тормозящим развитие опухолей). Но насколько он важен для опухолевой супрессии, пока
неясно. С одной стороны, возникновение инактивирующих мутаций в гене
ТР53
или
полное прекращение его экспрессии (нокаут гена) вызывают дестабилизацию генома:
формируется так называемый мутаторный фенотип клетки, при котором частота
появления и накопления мутаций резко возрастает. Если мутация гена
ТР53
получена по
наследству от родителей, она присутствует во всех клетках организма и сопровождается
развитием синдрома Ли-Фраумени, при котором еще в детстве возникают множественные
опухоли. Такие пациенты редко доживают до совершеннолетия. Однако,
как показали
масштабные генетические исследования, проведенные в лабораториях разных стран, лишь
чуть более половины всех исследованных злокачественных опухолей человека различной
локализации и стадии развития несут мутации в гене
ТР53;
клетки же второй половины
исследованного массива синтезируют нормальный белок р53, что, впрочем, не мешает им
быть злокачественными!
Ежедневно в человеческом организме возникают сотни тысяч мутантных клеток. Их
постоянно отслеживают и уничтожают две системы контроля: система клеточного
генетического самоконтроля, о которой шла речь выше, и система неспецифического
противоопухолевого иммунитета.
Система противоопухолевого иммунитета распознает мутантные клетки по наличию на
их поверхности постороннего, не свойственного данному организму антигена или по
отсутствию одного из абсолютно необходимых. К первым относятся так называемые
опухоле-ассоциированные и вирусные антигены, а ко вторым —
антигены главного
комплекса гистосовместимости I класса, несущие информацию: «Я — свой». Если эти
антигены не представлены на клетке, ей немедленно делает «смертельную инъекцию»
клетка-киллер, которая осуществляет иммунологический надзор. Она формирует в стенке
клетки-мишени канал, через который впрыскивает ферменты-гранзимы. Гранзимы
«включают» проферменты класса каспаз — это основные исполнители программы
клеточной гибели.
Исполнительный механизм системы противоопухолевого иммунитета сопряжен с
механизмом обеспечения генетического самоконтроля. Это означает, что клетка, которая в
результате мутации станет невосприимчива к действию одной системы контроля,
будет
неуязвима и для другой. Потомки такой клетки унаследуют приобретенный признак и
положат начало формированию мутантного клона — способность ускользать от системы
генетического самоконтроля позволит и в дальнейшем избегать гибели при
тиражировании вновь появившихся мутаций. Эти клетки еще нельзя назвать опухоле-
трансформированными, поскольку они пока не приобрели всех необходимых для этого
генетических дефектов, но начало положено: мутаторный фенотип открыл простор для
дальнейшего накопления мутаций.
Поскольку процесс мутагенеза носит случайный характер, в каждой клетке мутантного
клона возникнет индивидуальный набор мутаций, и происходит клональное расщепление
популяции. Появление новых мутаций отразится на фенотипе потомков — они будут
постепенно утрачивать родительские черты, но приобретать новые свойства, в том числе
те, которые присущи опухолевым клеткам. Наиважнейшее из них — способность к
неограниченному числу делений, или репродуктивное бессмертие.
Без этой способности
все прочие приобретенные «опухолевые» свойства не будут представлять опасности:
совершив положенное число удвоений, клетки необратимо утратят способность к
делению — рост опухоли остановится, за чем последует ее постепенное саморазрушение.
Если же клетка достигнет репродуктивного бессмертия, приобретение прочих опухолевых
черт — только вопрос времени.
Рис. 2.
Схема клонального расщепления потомства мутантной клетки. А, В, С и
D — случайно возникшие мутации. Изображение: «Химия и жизнь»
Бывают случаи, когда возникшая доброкачественная опухоль в ходе своего роста по
тем или иным причинам становится злокачественной — «малигнизируется». Так на месте
доброкачественного пигментного невуса может образоваться меланома — одна из самых
злокачественных опухолей кожи, как правило, образующая множественные метастазы.
Малигнизация доброкачественной опухоли — процесс не обязательный, большинство
таких новообразований существуют в организме годами, растут медленно и в основном
доставляют лишь косметические неудобства. Однако злокачественная
опухоль может
развиться не только из доброкачественной, но и из совершенно здоровой ткани. В этих
случаях появлению опухоли обычно предшествует «предрак» — компактное скопление
измененных по морфологии мутантных клеток. Их потомки могут перерастать во
внутритканевой, «местный» рак, который затем распространяется и образует
инфильтрирующие злокачественные образования. Так происходит прогрессия
опухолевого процесса, направление которой во всех случаях одинаково — от плохого к
худшему.
Возникнув, опухолевая ткань не только безудержно растет вследствие бесконтрольного
деления составляющих ее клеток,
но и постоянно эволюционирует, порождая новые
клеточные клоны, наиболее злокачественные из которых, то есть лучше приспособленные
к автономному существованию, в процессе конкурентной борьбы вытесняют менее
злокачественные. Остановить такую экспансию можно, лишь удалив опухоль из
организма или, по крайней мере, ограничив ее рост.
Достарыңызбен бөлісу: