Лекции Лечебное дело 2012 Ведущая роль в регуляции иммунного ответа принадлежит генам главного ком плекса гистосовместимости (major histo compatibility complex mhc), к которому
жүктеу/скачать 260,58 Kb. Pdf көрінісі
|
Назерке статья
| 4 Лекции
Лечебное дело 1.2012 Ведущая роль в регуляции иммунного ответа принадлежит генам главного ком плекса гистосовместимости (major histo compatibility complex – MHC), к которому относится и система HLA (human leukocyte antigen). Эти гены расположены на участке короткого плеча 6й аутосомной хромосо мы. MHC занимает более 4000 kb (kb – ты сяча пар оснований) и содержит более 220 генов. Гены, кодирующие полиморф ные продукты МНС I и II классов, распо лагаются в 3' и 5'участках комплекса со ответственно. В средней части комплекса находятся гены, детерминирующие про дукты МНС III класса (рис. 1) [1]. Гены HLA обозначаются так же, как ан тигены HLA. Названия генов и антигенов HLA состоят из одной или нескольких букв и цифр, например, A3, B45, DRB1*15, DQ4 и т.д. Буква обозначает ген, а цифра – ал лель этого гена. Цифровые обозначения присваиваются по мере открытия новых аллелей. Обеспечивая регуляцию иммун ного ответа, система HLA отвечает за гене тический контроль взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и выживание человечества как вида в услови ях экзогенной и эндогенной агрессии [2]. Представления о строении и функциях системы HLA развивались в течение всего периода ее изучения (табл. 1), однако за по следние годы произошел качественно но вый скачок в исследовании этой системы. Принципиальным отличием нового подхо да является переход от исследования бел ковых молекул HLA, экспрессированных на мембранах клеток, к исследованию не посредственно генетического материала – участков ДНК, определяющих аллельный полиморфизм системы HLA, что стало воз можным после открытия и внедрения по Система HLA: строение, функции, очевидная и возможная связь с аутоиммунными и атопическими заболеваниями ✑ Е.В. Семин 1 , Б.М. Блохин 1 , К.Г. Каграманова 1 , О.А. Майорова 2 1 Кафедра поликлинической и неотложной педиатрии, скорой медицинской помощи Педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова 2 Кафедра поликлинической педиатрии Московского факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова В статье рассматривается строение главного комплекса гистосовместимости, системы HLA, на основании современных данных физиологии, генетики и молекулярной медицины, изло жены основные этапы открытия новых антигенов и аллелей, результаты изучения различ ных функций системы HLA. Обсуждается очевидная и возможная связь некоторых заболе ваний, в том числе атопических и аутоиммунных, с конкретным HLAгенотипом, а также необходимость дальнейшего изучения системы HLA и главного комплекса гистосовмести мости в целом. Ключевые слова: главный комплекс гистосовместимости, система HLA, аутоиммунные забо левания, атопические заболевания. Контактная информация: Семин Евгений Влади мирович, johnsemin@mail.ru 04Semin.qxd 13.04.2012 12:56 Page 4
Строение и функции системы HLA лимеразной цепной реакции. В результате произошло более чем трехкратное увеличе ние числа выявляемых HLAспецифичнос тей, причем не только за счет открытия их новых аллельных вариантов, но и за счет установления наличия в некоторых из ло кусов системы HLA нескольких экспресси рующих генов (табл. 2) [3]. Типирование генов комплекса HLA еще не закончено – ежегодно открываются но вые аллели (рис. 2). Первые сведения о роли системы HLA в развитии заболеваний были получены еще в 1960х годах. Однако начало новому на правлению в иммуногенетике, получивше му название “HLA и болезни”, было поло
Лечебное дело 1.2012 Таблица 1. Основные этапы и результаты изучения MHC Открытия
Авторы, год Открыт первый антиген гистосовместимости человека Mac (HLAA2) Дж. Дассэ, 1958 Доказана ведущая роль антигенов HLA в развитии реакции Дж. ван Рууд и др., 1966 отторжения трансплантата Установлена корреляция между аллельными вариантами антигенов HLA З. Фалчук и др., 1972 и определенными заболеваниями Установлена структура антигенов HLA класса I К. Накамура и др., 1973 Показана роль антигенов гистосовместимости в ограничении Р. Цинкернагель, иммунного ответа (двойное распознавание) П. Доэрти, 1974 Определена и выделена аминокислотная последовательность Г. Кратцин и др., 1981 антигенов HLA класса II Продемонстрирован биохимический полиморфизм антигенов HLA Р. Василов и др., 1983 Определена пространственная структура антигена HLAA2 П. Бeркман и др., 1987 Установлен характер распределения антигенов HLA 1991–1993 в большинстве этнических групп планеты
04Semin.qxd 13.04.2012 12:56 Page 5 жено в 1973 г., когда у пациентов с анкило зирующим спондилоартритом была обнару жена высокая частота встречаемости анти гена B27. В настоящее время установлено 9 аллельных вариантов этой специфичнос ти. Оказалось, что только часть этих алле лей ассоциирована с заболеванием, а часто ты ассоциированных аллелей значительно варьируют в разных этнических группах [2]. В дальнейшем были получены данные, сви детельствующие о том, что целый ряд тяже лых заболеваний человека ассоциирован с наличием в геноме тех или иных аллельных вариантов генов HLA. Для обозначения предрасположенности к тому или иному за болеванию используют показатель относи тельного риска (ОР), указывающий, во сколько раз вероятность заболевания у че ловека, имеющего в генотипе конкретный аллель, выше, чем у человека, у которого 6 Лекции
Лечебное дело 1.2012 Таблица 2. Количество специфичностей, идентифицированных при HLAтипировании (2009) Класс I
Класс II Метод идентификации Всего Серологический 30 53 10
16 – 9 – – 118 (клеточноопосредованное типирование) Молекулярногенетический 738 1116
393 601
34 95
27 132
3136 (ДНКгенотипирование) HLA'A HLA'B
HLA'C HLA'DRB1
HLA'DQA1 HLA'DQB1
HLA'DPA1 HLA'DPB1
Рис. 2. Динамика открытия новых аллелей HLA (2010 г.). 04Semin.qxd 13.04.2012 12:56 Page 6 Строение и функции системы HLA этого аллеля нет. Значимой считается вели чина ОР, равная 2,0 и более [4]. В настоящее время известны следующие HLAассоциированные заболевания: анки лозирующий спондилоартрит (болезнь Бех терева), синдром Рейтера, ревматоидный артрит, острый передний увеит, целиакия, болезнь Аддисона, диффузный токсичес кий зоб, инсулинозависимый сахарный диабет (СД), миастения, системная красная волчанка, идиопатический гемохроматоз, рассеянный склероз, обыкновенный псо риаз, болезнь Хасимото, хронический гепа тит, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегене ра (табл. 3). Кроме этого, при некоторых за болеваниях наблюдается зависимость тече ния болезни от HLAгенотипа [5]. В исследовании А.Т. Исхакова, прове денном при участии узбекской этнической группы, выявлено, что при невынашива нии беременности HLAфенотип характе ризуется наибольшим представительством антигена B8. Также установлена положи тельная корреляция между антигенами B27, C2 и постэнтероколитическим реак тивным артритом [6]. В исследовании А.Н. Нуриахметовой, проведенном при участии славянской и тюркской этничес ких групп, выявлена взаимосвязь хрониче ской пневмонии с антигеном B4, гаплоти пами A2, B12 и A2, B4 [7]. Популяционные исследования полимор физма системы HLA позволили установить, что взаимосвязь заболеваний с различными аллельными вариантами генов HLA напря мую зависит от этнического состава изучае мой группы [8]. Так, инсулинозависимый СД у европеоидов ассоциирован с аллелями DRB1*03 и DRB1*04. Однако у монголои дов (буряты) ассоциации с DRB1*03 не вы явлено, а у бразильцев с аллельным вариан том DRB1*04 предрасположенность к СД отсутствовала. С другой стороны, у хорва тов с СД обнаружена увеличенная частота гена DRB1*16 [9]. Результаты дальнейших исследований свидетельствуют о том, что полиморфизм системы HLA помимо меж расового и межэтнического различий имеет и внутриэтнические различия [10]. Проведение исследований на новом мо лекулярногенетическом уровне позволяет оценить генетически обусловленную рези стентность человека к определенным забо леваниям на популяционном уровне. Так, при анализе частоты встречаемости аллель ных вариантов гена DRB1*04 в семи попу ляционных группах России (русские, по моры, саамы, татары, мари, тувинцы, нен цы) было выявлено, что во всех популяци ях, за исключением ненцев, высока частота аллеля DRB1*0401, ассоциированного с инсулинозависимым СД. Однако у саамов, тувинцев и ненцев в отличие от других по пуляций высока частота и аллеляпротек тора DRB1*0403: именно в этих трех попу ляциях практически отсутствует инсулино зависимый СД. Таким образом, протектив
Лечебное дело 1.2012 Таблица 3. HLAзависимые заболевания Заболевание Ген HLA ОР
В27 98–90
спондилоартрит (болезнь Бехтерева) Синдром Рейтера В27
40–36 Инфекционный артрит В27 24–18
Ревматоидный артрит В27, DR4
11; 4 Острый передний увеит В27 30–10
Целиакия В8, DR3
8; 10 Болезнь Аддисона В8, DR3 –
Диффузный В8, DR3
3; 4 токсический зоб Инсулинозависимый СД В8, DR3, DR4 2; 3; 6–5 Миастения В8, DR3 4–3; 3
Системная красная DR3
6–5 волчанка Идиопатический A3, В14
9; 5 гемохроматоз Рассеянный склероз DR2
4 Обыкновенный псориаз В13, В17, C6 5; 5; 13–7 Болезнь Хасимото DR5 3
Хронический гепатит В8, DR3
3–4; 7 Болезнь Бехчета В5 16
Синдром Шегрена В8, DR3
3; 9–10 Синдром Гудпасчера DR2, DR4 16–15; 2,5 04Semin.qxd 13.04.2012 12:56 Page 7
ный эффект является превалирующим по отношению к предрасполагающему [11]. Периодическая болезнь, или семейная средиземноморская лихорадка, – редкое заболевание, имеющее аутоиммунную при роду и характерное для представителей древних народов (армяне, евреи). В литера туре есть сообщения о том, что маркерным антигеном у армян с периодической болез нью является DR*4. Генотипирование ар мянской популяции позволило определить, что специфичность DRB1*04 и соответству ющий гаплотип DRB1*04–DQB1*0302 встречались у армян в 2 раза чаще, чем у русских [12, 13]. Известно, что данный гап лотип является маркерным для некоторых аутоиммунных заболеваний, в том числе для ревматоидного артрита [14, 15]. Первые работы по изучению возможной роли антигенов HLA I и II класса в разви тии атопических заболеваний были прове дены в 1970х годах [16]. В этих работах ис следовалась связь определенных, в основ ном пыльцевых, аллергенов с системой HLA. Данные методы имели ряд ограниче ний, таких как трудоемкость и недостаточ ная достоверность. Например, серологиче ские методы позволяли различать аллели лишь на уровне групп [17, 18]. В проведенных в последние годы иссле дованиях для определения HLAгенотипа использовалось молекулярногенетическое ДНКтипирование, в основе которого ле жит полимеразная цепная реакция, что позволило установить связь различных проявлений атопии с некоторыми аллеля ми генов A, B, C, DR, DQ, DP [19–23]. В 1990е годы во Франции Y. Aron et al. провели исследования, направленные на изучение связи бронхиальной астмы (БА) или атопии с различными аллелями HLA II класса. Результаты первого семейного исследования, включавшего пациентов трех поколений с различными проявления ми атопии и/или БА, свидетельствовали о повышенной частоте встречаемости алле лей DR*4 и/или DR*7 [19]. Позднее аналогичные данные были по лучены в исследованиях, включавших па циентов с различными проявлениями БА или атопии, не имеющих родственных свя зей. У пациентов (европейцев) с различны ми проявлениями атопии и БА также была установлена статистически достоверно по вышенная частота встречаемости аллелей DR*7 и DR*4 по сравнению с контрольной группой. Таким образом, эти аллели не свя заны с развитием БА или повышенной чув ствительностью к определенным аллерге нам, а определяют общую предрасполо женность к атопии [20]. Исследование, проведенное H. Senechal et al., включало пациентов из Франции, в основном страдающих поллинозом с сен сибилизацией к пыльце деревьев. При про ведении аллергологического обследования у большинства пациентов была обнаруже на сенсибилизация к другим аллергенам (пыльца трав, домашняя пыль, эпидермаль ные и пищевые аллергены), а клинические проявления варьировали от симптомов се зонного риноконъюнктивита до БА. Кон трольная группа состояла из добровольцев, не имевших наследственного анамнеза и симптомов аллергии в течение жизни, что подтверждалось отрицательными кожными пробами и отсутствием повышения уровня IgE. Частота встречаемости аллеля DR*7 в исследуемой группе была значительно вы ше, чем в контрольной. Учитывая наличие поливалентной сенсибилизации у боль шинства обследованных пациентов, а также отсутствие различий в распределении этого аллеля у пациентов с БА и без нее, было сделано заключение, что аллель DR*7 опре деляет общую предрасположенность к раз витию атопии, а не развитие иммунного от вета на определенный аллерген или разви тие конкретного фенотипа [21]. В исследовании A.F. Kalpaklioglu et al., проведенном в Турции и включавшем па циентов с сенсибилизацией к аллергену та раканов, также установлена повышенная частота встречаемости аллеля DRB1*07. Однако, учитывая тот факт, что у большин ства пациентов имелась поливалентная сенсибилизация, было выдвинуто предпо ложение, что ассоциация данного аллеля 8 Лекции
Лечебное дело 1.2012 04Semin.qxd 13.04.2012 12:56 Page 8 Строение и функции системы HLA влияет в целом на развитие атопических болезней и не связана с развитием сенси билизации к конкретному аллергену [22]. В Испании, где широко распространен поллиноз, обусловленный сенсибилизаци ей к пыльце оливкового дерева, В. Cardaba et al.
показали, что наличие аллеля DRB1*07 и повышенный уровень общего IgE к главному аллергену пыльцы оливы имелись у большинства обследованных пациентов [23]. H. Jeal et al. также обнаружили связь между сенсибилизацией к аллергенам, ко торые содержатся в слюне, моче, шерсти лабораторных животных (крыс), и наличи ем симптомов БА у работников лаборато рий, имеющих повышенную частоту встре чаемости специфичности DRB1*07 [24]. Y.K. Kim et al. сравнили распределение аллелей DRB1 в группе пациентов с сенси билизацией к клещам домашней пыли и в контрольной группе. Полученные резуль таты свидетельствуют о том, что частота встречаемости аллеля DRB1*07 в исследуе мой группе значительно выше, а аллель DRB1*04 достоверно чаще обнаруживался у здоровых людей. На основании получен ных данных сделан вывод о том, что аллель DRB1*07 определяет развитие повышен ной чувствительности, a DRB1*04 имеет протективный эффект в отношении сенси билизации к клещам домашней пыли в ко рейской популяции [25]. Были получены и другие данные о связи аллелей HLA II класса с различными прояв лениями атопии. J. Donfack et al. установи ли взаимосвязь аллелей DRB1*01 с сенси билизацией к аллергенам тараканов в двух независимых популяциях – афроамерикан цев и гуттеритов, проживающих в Америке. Частота встречаемости аллеля DRB1*0101 была повышена в популяции гуттеритов, а аллель DRB1*0102 был выявлен у большин ства афроамериканцев, сенсибилизирован ных к аллергену тараканов. Данные аллели имеют значительное сходство в структуре и отличаются друг от друга только по положе нию двух аминокислот [26]. В то же время в крупномасштабном ис панском исследовании, включавшем паци ентов с атопической и неатопической БА, достоверной связи между этими заболева ниями и системой HLA не выявлено [27]. Таким образом, результаты большого числа исследований, целью которых было изучение взаимосвязи между БА или сен сибилизацией к конкретным аллергенам и определенными аллелями или антигенами HLA II класса в различных популяциях, свидетельствуют о наличии множества положительных и отрицательных связей. На основании этих результатов было вы двинуто предположение о том, что опреде ленные аллели генов HLA II класса связа ны с наличием общей предрасположеннос ти к развитию атопических заболеваний. Однако они не влияют на формирование конкретного клинического фенотипа (ато пической БА, аллергического ринита или атопического дерматита) или развитие ре акций на определенный аллерген, посколь ку установить вклад какоголибо аллергена у пациентов с поливалентной сенсибилиза цией весьма затруднительно. Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere&ph.ru 9 Лечебное дело 1.2012 The HLA System: Structure, Functions, Obvious and Possible Role in Autoimmune and Atopic Diseases E.V. Syomin, B.M. Blokhin, K.G. Kagramanova, and O.A. Mayorova The article deals with the structure of the major histocompatibility complex, the HLA system, based on modern data in the field of physiology, genetics, and molecular medicine. The authors provide the main steps of discovery of new antigens and alleles and the results of investigation of different functions of the HLA system. The article focuses on obvious and possible role of the HLA system in some diseases, including atopic and autoimmune. Further investigations of the HLA system and the major histocompatibility complex are required. Key words: major histocompatibility complex, HLA system, autoimmune diseases, atopic diseases. 04Semin.qxd 13.04.2012 12:56 Page 9 жүктеу/скачать 260,58 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|