Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

сантов их различным сродством к липидам клеток центральной нервной 
системы, определяемым по значению коэффициента распределения между 
липидным растворителем и водой (цит. по [10]). 
Начало современного этапа анализа связи «структура-активность» дати-
руется 60-ми годами XX века. Связано оно с работами Ханша [328, 331], 
Фри и Вильсона [292] и Кира [374], которые положили начало для матема-
тизации, а позднее – компьютеризации этих разработок. 
Подход, предложенный Ханшем и соавторами, основывается на пред-
положении о влиянии различных свойств молекулы (коэффициент рас-
пределения октанол-вода, электронные и стерические факторы) на ее вза-
имодействие с биологическим объектом. Для многих классов химических 
соединений и различных видов активности удалось представить эту QSAR 
(Quantitative Structure-Activity Relationships) зависимость в унифицирован-
ном виде:
log 1/C = a0 + a1 (lnP) +a2 lnP + a3 G + a4 E,
где: P – коэффициент распределения вещества между водной и липидной 
фазами (например, октанол-вода), характеризующий гидрофобность веще-
ства; G – константа Гамета-Тафта, характеризующая электронные свойства; 
E – стерический параметр. 
Несомненным преимуществом данного уравнения является наличие 
вполне определенного «физически обусловленного» механизма взаимодей-
ствия вещества с биологическим объектом, и возможность расчета незави-
симых параметров на основе простой аддитивной схемы по константам за-
местителей, которые могут быть взяты из соответствующих таблиц. 
С подходом Ханша связана целая эпоха в фармацевтических разработ-
ках. Во многих случаях на этой основе удалось построить корреляционные 
уравнения, характеризующие связь структуры веществ одного химического 
ряда с конкретной биологической активностью. В то же время, немало при-
меров, когда статистически значимые зависимости не были найдены [330]. 
Согласно предложенной Фри и Вильсоном аддитивной модели предпо-
лагается, что биологическая активность может быть описана в виде суммы 
эффектов заместителей плюс некоторая постоянная величина, отражающая 
вклад в активность общей структурной основы членов данного гомологи-
ческого ряда:
где: c
ij
– вклад в активность i-го заместителя, находящегося в структуре в j-м 
положении, так что c
ij
= 1, если это имеет место, и c
ij
= 0 в противном случае. 
Коэффициенты k
ij
находят с помощью линейного регрессионного анализа. 
Преимуществом данной модели является то, что для построения соответ-
ствующей регрессионной зависимости необходима только информация о 
химической структуре и биологической активности веществ, включенных 
в обучающую выборку. Недостатком – жесткая привязка к набору замести-
телей, содержащихся в соединениях обучающей выборки, что, в ряде слу-
62

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: