Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

действием, ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа, и др. С помощью 
докинга можно оценить резистентность мутантных вариантов белков ВИЧ-
1 по отношению к применяемым для терапии антиретровирусным препара-
там (см. обзор [477]). 
С использованием методов молекулярного моделирования на основе рас-
шифрованной пространственной структуры комплекса Арбидола с гемаг-
глютинином вируса гриппа удалось сконструировать и синтезировать ана-
логи этого препарата, имеющие существенно более высокую аффинность 
по отношению к изучаемой молекулярной мишени [515]. 
Накопленный опыт применения методов молекулярного моделирования 
на основе докинга свидетельствует о том, что более-менее надежные ре-
зультаты получают при определении места расположения (binding mode) 
лиганда в активном центре (центре связывания) молекулярной мишени. 
Пример расположения в активном центре протеазы ВИЧ-1 молекулы, ото-
бранной нами в рамках совместного проекта РФФИ-NIH из свыше 283 
миллионов структурных формул виртуально сгенерированной библиотеки 
SAVI (Synthetically Accessible Virtual Inventory) [165] на основе прогноза (ID
=9A6A69BA66D806BA_98763A2B6A65FDD7_1031), приведен на рис. 8. 
Видно, что структура анализируемой молекулы комплементарна структуре 
активного центра протеазы; при этом расчетное значение коэффициента Та-
нимото (см. ниже), характеризующего структурное сходство с препаратом 
Дарунавир, составляет ~0,79.
В то же время, расчетные значения оценочной функции (scoringfunction) 
с невысокой точностью описывают экспериментально измеренные значения 
энергии связывания, что не дает возможности в ходе виртуального скринин-
га при отборе перспективных для экспериментального тестирования сое-
динений ограничиваться соединениями, имеющими минимальные значения 
оценочной функции. Более точные значения оценок энергии связывания мо-
Рис. 8.
Расположение молекулы из библиотеки SAVI в полости активного центра протеазы 
ВИЧ-1 (А) и суперпозиция этой молекулы с известным ингибитором протеазы ВИЧ-1 анти-
ретровирусным препаратом Дарунавир (Б)
60

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: