Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

являет тератогенное действие [411]) или пространственное расположение 
функциональных групп относительно друг друга. Моделирование про-
странственной структуры лигандов позволяет принять во внимание разли-
чия в активности различных энантиомеров. 
Рис. 10.
Построение модели фармакофора для ингибиторов МАО А
Рис. 11.
Фармакофорные модели для ингибиторов МАО А (А) и МАО В (В)
Популярным методом 3D QSAR является CoMFA (Comparative Molecular 
Field Analysis – сравнительный анализ молекулярных полей) [278]. Услови-
ем применимости данного метода является наличие выборки соединений, 
одинаковым образом взаимодействующих с одним и тем же рецептором 
(один и тот же сайт связывания, одна и та же геометрия расположения функ-
ционально важных групп). На первом этапе осуществляют суперпозицию 
всех молекул в трехмерном пространстве, что можно сделать с помощью 
модели фармакофора. На следующем этапе вокруг этих молекул строится 
решетка, в узлах которой рассчитывают энергию взаимодействия пробного 
атома, помещенного в каждый узел (атом углерода, положительно или от-
рицательно заряженный атом, донор или акцептор водородной связи) с ка-
ждой молекулой. В результате дескрипторами в CoMFA выступают величи-
Глава 2. Прогнозирование свойств фармакологических веществ in silico
69

ны энергии взаимодействия пробного атома и набором молекул. Далее ме-
тодом частичных наименьших квадратов устанавливают корреляции между 
рассчитанными значениями энергий и значениями биологической актив-
ности [141]. Близким по идеологии является метод CoMSIA (Comparative 
Molecular Similarity Index Analysis – сравнительный анализ индексов моле-
кулярного подобия) [378]. 
С применением 3D QSAR и CoMFA на основе анализа выборок ингиби-
торов МАО А и МАО В производных пиразинкарбазола, индола, изатина и 
карбобензоксиэтиламина были построены модели активных центров МАО 
А и МАО В (рис. 12). Сопоставление с расшифрованными впоследствии 
трехмерными структурами обоих ферментов показало достаточно хорошее 
соответствие. С использованием построенных моделей были выявлены се-
лективные и неселективные ингибиторы МАО А и МАО В [29]. 
Наряду с уже упоминавшейся выше возможностью дифференциации вза-
имосвязей «структура-активность» для различных энантиомеров, преимуще-
ством использования 3D методов для построения моделей фармакофоров яв-
ляется получение непосредственной информации о возможных расстояниях 
между отдельными фармакофорными точками в пространстве. Для обеспече-

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: