В то же время, известны случаи, когда структурно сходные молекулы об-
ладают различной биологической активностью [34, 384]. При рассмотрении
общего пространства химико-биологических взаимодействий выделяют так
называемые “activity cliffs” [271]. Эти случаи могут представлять особый ин-
терес для поиска оригинальных лекарственных веществ в малоисследованных
областях химико-биологического пространства и, напротив, являются серьез-
ной проблемой при построении и применении (Q)SAR моделей [266].
Известно, что не существует универсального метода оценки структур-
ного сходства, пригодного «на все случаи жизни» [243, 462]. С этой целью
используют самые разные дескрипторы химической структуры и различные
количественные характеристики, характеризующие сходство. В
литерату-
ре даже обсуждается вопрос, действительно ли существуют “activity cliffs”,
или же это артефакты, обусловленные несовершенством используемых рас-
четных методов [336, 408].
Тем не менее, оценки структурного сходства
широко используют как
для поиска структурных аналогов в химических базах данных, таких как
ChemNavigator [252], или Integrity [260]. Так, например, в
базе данных
ChemNavigator, введя в качестве запроса структурную формулу ацетилса-
лициловой кислоты, исследователь получит «на выходе» структурные фор-
мулы содержащихся в этой базе данных аналогов этой лекарственной суб-
станции (Рис. 9).
Рис. 9.
Поиск структурных аналогов ацетилсалициловой кислоты в базе данных
ChemNavigator (представлены три наиболее похожие структуры)
66
Промышленная фармация.
Путь
создания продукта
Как видно из рисунка 9, помимо структурных формул доступных анало-
гов, исследователю предоставляются: идентификатор структуры (ID) в базе
данных ChemNavigator, молекулярный вес (MW), расчетное значение лога-
рифма коэффициента распределения октанол-вода (cLogP), а также принад-
лежность к конкретной библиотеке (Collection), показатель чистоты (Purity)
и (в некоторых случаях) ориентировочный срок поставки образца (Shipping
Window).
Оценка величины сходства в простейшем случае осуществляется на ос-
нове так называемого коэффициента Танимото (TC). Для двух структурных
формул А и B коэффициент Танимото может быть рассчитан по формуле:
где:
c
– число совпадающих структурных элементов у анализируемых моле-
кул;
a
– число структурных элементов у молекулы A;
b
– число структурных
элементов у молекулы B.
В качестве структурных элементов могут использоваться различные
дескрипторы, например, фрагменты. При расчете сходства удобным пред-
ставлением структуры
является битовая строка, в которой «1» означает
наличие соответствующего дескриптора в молекуле, «0» – его отсутствие.
Значения коэффициента Танимото находятся в интервале между нулем и
единицей, либо могут быть выражены в процентах. Необходимо подчер-
кнуть, что в некоторых случаях величина TC=100% не гарантирует иден-
тичности структурных формул сравниваемых молекул –
возможно, что
совпадающие структурные элементы по-разному объединены в структуре
молекул A и B.
Можно предполагать, что в случае химических соединений, имеющих
достаточно сложную структуру, оценки активности/свойства химического
соединения на основе структурного сходства молекул будут менее точными,
чем на основе (Q)SAR зависимостей или моделей фармакофоров, посколь-
ку специфическое взаимодействие лиганда с рецептором обеспечивается
отдельными структурными
элементами лиганда, а структурное сходство
рассчитывают для всей молекулы целиком. В работе [406] на основе анали-
за нескольких выборок фармакологических веществ из библиотеки фирмы
Abbott было показано, что при значении TC>85% лишь в 30% случаев моле-
кулы,
действительно, обладают сходными свойствами.
Тем не менее, во многих случаях поиск аналогов по сходству является
«методом выбора» при поиске новых фармакологических веществ, посколь-
ку, в особенности для представляющих особый интерес новых молекуляр-
ных мишеней, количество известных лигандов на ранних стадиях исследо-
ваний составляет от одной до нескольких молекул, что недостаточно для
построения (Q)SAR зависимостей или моделей фармакофоров.
Достарыңызбен бөлісу: