ния однозначности комплементарного соответствия между молекулами ли-
ганда и мишени число фармакофорных точек, установленных в процессе мо-
делирования, должно быть не менее трех (правило треугольника). Наиболее
проблемной при использовании 3D методов для построения моделей фарма-
кофоров является стадия суперпозиции конформационно-гибких молекул из-
за неоднозначности выбора расположения структур друг относительно друга.
2.7. Прогнозирование спектров биологической
активности фармакологических веществ
В начале XX столетия развитие фармацевтических исследований бази-
ровалось на парадигме «магической пули», предложенной Паулем Эрлихом,
согласно которой нужно было найти лекарственное соединение, которое бы
избирательно взаимодействовало с определенной мишенью в организме и,
модулируя ее функцию, нормализовало течение патологического процесса
[473]. Накопленные к XXI веку данные по изучению взаимодействия фар-
макологических веществ с различными молекулярными мишенями привели
к выводу, что большинство этих соединений (если не все!) обладают аф-
финностью по отношению к нескольким или даже многим мишеням. Так,
например, известно, что атипичный антипсихотик Клозапин обладает аф-
финностью по отношению к ряду фармакологических мишеней, что обусла-
вливает как его основное фармакологическое действие, так и возникающие
при его применении в клинике побочные эффекты [381].
Экспериментальные исследования взаимодействия многих миллионов
уже синтезированных и виртуальных химических соединений с тысячами
молекулярных мишеней невозможно как с экономической, так и с прак-
тической точки зрения [399]. В то же время, нужно минимизировать риск
выявления побочных и токсических эффектов на стадии клинических ис-
следований, когда уже вложенные в разработку финансовые, временные и
человеческие ресурсы весьма значительны. Отсюда ясно, что в ходе прове-
дения фармацевтических исследований необходимо на ранних стадиях осу-
ществлять предварительный отбор молекул, с наибольшей вероятностью
взаимодействующих с целевыми (on-target) мишенями, обуславливающих
проявление необходимого фармакотерапевтического эффекта, и не взаимо-
действующих с нежелательными (off-target) мишенями, что снижает риск
возникновения побочных и токсических эффектов. Таким образом, необхо-
димо разработать компьютерные методы, обеспечивающие оценку многих
видов биологической активности на основе структурной формулы лекар-
ственно-подобного соединения, что позволяет получать прогноз для вирту-
альных еще не синтезированных соединений.
Впервые такого рода подходы к получению компьютерных оценок были
разработаны в рамках Государственной системы регистрации и биологиче-
ских испытаний синтезированных в СССР новых химических соединений,
Достарыңызбен бөлісу: