Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86
жүктеу/скачать 3,82 Mb. Pdf көрінісі
|
Ð¥Ð¾Ñ Ð»Ð¾Ð² 2
| Глава 2. Прогнозирование свойств фармакологических веществ in silico
67 2.6. Построение моделей фармакофоров В отличие от прогноза «по сходству», когда в качестве «образца» (pattern) используется информация о структурной формуле одной активной молекулы (в случае применения метода «k ближайших соседей» происходит попарное сравнение каждой из молекул с известными свойствами с новой молекулой с последующей интеграцией полученных оценок), при построении модели фармакофора осуществляется суперпозиция набора молекул, что позволяет установить структурные элементы, необходимые для наличия активности. Согласно Глоссарию [60], «Фармакофор, фармакофорная модель (phar- macophore; pharmacophoric pattern) – совокупность стерических и электрон- ных особенностей, необходимых для обеспечения оптимальных надмоле- кулярных взаимодействий лиганда со специфической биологической ми- шенью и для стимулирования (или блокирования) биологического ответа. Фармакофор не является реальной молекулой или реальным сочетанием функциональных групп. Это чисто абстрактная концепция, которая позво- ляет описать общие возможности межмолекулярных взаимодействий для группы соединений по отношению к их мишени. Фармакофор можно рас- сматривать как наибольшую общую часть (максимально перекрывающиеся части) всего набора активных молекул». Таким образом, при построении модели фармакофора «отсекаются» структурные элементы лиганда, которые представляются несущественны- ми для взаимодействия «мишень-лиганд», что позволяет снизить «инфор- мационный шум», возникающий при расчете оценки попарного сходства структурных формул молекул. На рис. 10 приведен пример построения модели фармакофора для ин- гибиторов моноаминоксидазы (МАО) А [30]. На основе структурных фор- мул ингибиторов этого фермента из двух различных химических классов производные оксазолидинонов и пиразинокарбазолов), были определены подструктуры, существенные для проявления активности; пересечение этих подструктур позволило получить объединенный фармакофор для ин- гибиторов МАО А. Аналогичным образом была построена модель фарма- кофора для ингибиторов МАО В. Сопоставление этих двух фармакофорных моделей, приведено на рис. 11; видны существенные различия структурных требований к ингибиторам этих ферментов. Использование построенных фармакофорных моделей позволяет осуществлять виртуальный скрининг или конструирование селективных ингибиторов по отношению к каждому из этих ферментов. В зависимости от доступной информации построение моделей фарма- кофоров может осуществляться с использованием 2D или 3D подходов. В первом случае, модель фармакофора учитывает только топологическую связность в молекулах, что не позволяет, учесть различия в биологической активности энантиомеров (например, упоминавшийся выше талидомид со- стоит из двух энантиомеров R и S, из которых только S-энантиомер про- 68 жүктеу/скачать 3,82 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|