Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

позволяющая визуализировать возможные причинно-следственные взаи-
мосвязи между фармакологическими эффектами и механизмами действия 
фармакологических веществ, осуществлять поиск соединений с множе-
ственными механизмами фармакологического действия, проводить поиск 
вероятных положительных и негативных фармакокинетических и фарма-
кодинамических межлекарственных взаимодействий. На рис. 16 приведен 
интерфейс программы PharmaExpert, частично иллюстрирующий ее функ-
циональность.
Рассмотрим некоторые примеры практического применения программ 
PASS и PharmaExpert в поиске и разработке новых фармакологических ве-
ществ. 
В рамках международного проекта INTAS нами был выполнен прогноз 
анксиолитического действия 5494 виртуальных структур из различных хи-
мических классов (тиазолы, пиразолы, изатины, имидазолы и др.), на основе 
которого было отобрано 8 наиболее перспективных соединений для синте-
за и тестирования целевой активности. Соединения были синтезированы и 
исследованы по стандартным фармакологическим тестам на лабораторных 
животных. Шесть из восьми исследованных соединений проявили анксио-
литическую активность на уровне или выше препарата сравнения Медазе-
пам. Структурные формулы пяти исследованных соединений существенно 
отличались от структуры известных анксиолитиков, что позволило отнести 
их к классу NCE (New Chemical Entities), то есть соединений, относящихся 
Рис. 16.
Общий вид программы PharmaExpert с иллюстрацией визуализации взаимосвя-
зей «механизм-эффект» и результата поиска соединений по запросу «Antihypertensive AND 
Angiotensin converting enzyme inhibitor NOT Mutagenic»
78
Промышленная фармация. 
Путь создания продукта

к химическим классам, в которых анксиолитическая активность ранее не 
была установлена [299]. 
С целью поиска новых антигипертензивных веществ, обладающих ду-
альными механизмами действия, c использованием PASS было выполнено 
прогнозирование ассоциированных с этим эффектом 30 молекулярных ме-
ханизмов действия для 183462 молекул из баз данных компаний AsInEx и 
ChemBridge. Тестирование 
in vitro
четырех соединений, для которых было 
предсказано ингибирование ангиотензинконвертирующего фермента (ACE) 
и нейтральной эндопептидазы (NEP), подтвердило наличие у них прогнози-
руемых видов активности (для ACE значения IC50 = 10
-7
– 10
-9
M, для NEP 
значения IC
50
= 10
-5
M). Также на основе прогноза были выявлены вещества 
с такими дуальными механизмами действия, комбинации которых ранее не 
были описаны в литературе [391]. 
Компанией «Oriflame Skin Research Institute» (Швеция) было показано, 
что ацетил аспарагиновая кислота (AAA) проявляет омолаживающие кожу 
свойства (anti-ageing action), однако механизм этого действия оставался не-
ясным [301]. Прогноз спектра биологической активности с использованием 
PASS показал, что AAA может стимулировать регенерацию кератиноцитов 
благодаря ингибированию действия матричных металлопротеиназ 1–3 и экс-
прессии F-актина. Проведенные 
in vitro
исследования полностью подтвер-
дили результаты прогноза PASS, несмотря на то, что указанные выше виды 
биологической активности прогнозировались с невысокими вероятностями. 
Прогноз спектров биологической активности для разрешенных к меди-
цинскому применению лекарственных препаратов позволил предположить, 
что ряд антигипертензивных средств, ингибиторов ангиотензинконвертиру-
ющего фермента, включая Каптоприл, Эналаприл, Рамиприл и др., может 
обладать ноотропным действием [80]. Ноотропную активность трех препа-
ратов этого класса исследовали на мышах по тесту спонтанной ориентации 
(поведения патрулирования) в крестообразном лабиринте. Было показано, 
что Периндоприл в дозе 1 мг/кг, а Квинаприл и Моноприл в дозе 10 мг/
кг вызывают улучшение показателей поведения патрулирования лабирин-
та, сходным образом с эффектами референсных ноотропных препаратов 
Пирацетама и Меклофеноксата (в дозах 300 и 120 мг/кг соответственно). 
Установленное ноотропное действие этих ингибиторов АПФ не связано с 
их антигипертензивным эффектом, поскольку ноотропное действие имело 
место лишь при относительно малых дозах периндоприла, квинаприла и 
моноприла, и исчезало при дальнейшем увеличении дозы. Выявление ноот-
ропных свойств у антигипертензивных препаратов открывает возможности 
для их нового применения в медицинской практике, что было впоследствии 
подтверждено в клинике [296]. 
Ссылки на дополнительные примеры применения PASS для поиска но-
вых фармакологических веществ могут быть найдены в Google Scholar [498]. 
Нами также разработана программа GUSAR (General Unrestricted 
Structure-Activity Relationships) [59], которая позволяет строить QSAR мо-

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: