Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86
Дизайн веществ на основе структуры макромолекулы-мишени
жүктеу/скачать 3,82 Mb. Pdf көрінісі
|
Ð¥Ð¾Ñ Ð»Ð¾Ð² 2
- Бұл бет үшін навигация:
- Промышленная фармация.
| 2.4.3. Дизайн веществ на основе структуры макромолекулы-мишени
В настоящее время одним из наиболее популярных методов поиска но- вых фармакологических веществ является подход, основанный на анализе структуры макромолекулы-мишени (англ.: Target-Based Drug Design или Structure-Based Drug Design) [204, 492, 499]. Поскольку именно простран- ственная структура молекул является определяющей при взаимодействии низкомолекулярного лиганда с молекулой макромолекулы-мишени [50, 220], анализ их непосредственного взаимодействия методами молекулярно- го моделирования предоставляет исследователю ценную информацию, ко- торая может быть использована для поиска и конструирования новых фар- макологических веществ с требуемыми свойствами. Применение данного подхода требует наличия информации о простран- ственной (3D) структуре макромолекулы-мишени, которая может быть либо 56 Промышленная фармация. Путь создания продукта определена экспериментально (РСА, ЯМР и другие методы), либо рассчи- тана теоретически на основе молекулярного моделирования. В последнем случае наиболее надежными являются модели, основанные на гомологии аминокислотной последовательности целевой мишени и белка, 3D структу- ра которого определена экспериментально (считается, что степень идентич- ности первичной структуры макромолекул должна быть не ниже 30% [242], хотя в литературе имеются примеры успешного моделирования и при более низком проценте идентичности). Информация о расшифрованных пространственных структурах биоло- гических макромолекул (белки, ДНК, РНК и макромолекулярные комплек- сы) доступна из банка данных белковых структур (Protein Data Bank, PDB) [439]. В настоящее время (25.07.2019) в банке данных содержится инфор- мация о 154 243 структурах; из них 143 019 – структуры белков, 1825 – ДНК, 1391 – РНК, 7982 – структуры макромолекулярных комплексов. При этом 12 497 структур расшифровано методами РСА с разрешением не хуже 1,5 Å ; 46 485 – с разрешением 1,5 – 2,0 Å ; 43 713 – 2,0 – 2,5 Å ; остальные структуры установлены с более низким разрешением (обычно считают, что для молекулярного моделирования белок-лигандного взаимодействия раз- решение должно быть не хуже, чем 1,8 Å , хотя на практике этот порог не- редко превышается). Необходимо отметить, что содержащаяся в PDB информация не является исчерпывающей: исследовательские подразделения фармацевтических ком- паний, как правило, не предоставляют научной общественности информа- цию о расшифрованных ими пространственных структурах молекулярных мишеней, представляющих для них в конкретный момент времени непо- средственный коммерческий интерес. Кроме того, для многих белков (особенно мембранных, значительная жүктеу/скачать 3,82 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|