Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

блиотек остается «методом выбора». Поскольку такого рода проекты требу-
ют существенных финансовых ресурсов, для реализации этой цели созда-
ются «Центры коллективного пользования», примером которого является, 
например, «Платформа по химической биологии», образованная на базе 
Института молекулярной фармакологии в Берлине, Германия [254]. Ранее, 
такого рода широкомасштабный проект, получивший название “Molecular 
Libraries Initiative” был реализован в США [239]. Результатом выполнения 
данного проекта стало создание в 2012 году нового научно-исследователь-
ского центра Национальных институтов здоровья США (NIH) – National 
Center for Advanced Translational Sciences (NCATS) [419]. Задачами этого 
центра, функционирующего во взаимодействии с 27-ю другими институ-
тами NIH, является ускорение процесса введения в медицинскую практику 
новых средств для диагностики, лечения и профилактики заболеваний чело-
века, благодаря созданию инфраструктуры, обеспечивающей существенное 
ускорение выполнения дорогостоящих инновационных фармацевтических 
исследований и разработок.
2.4.2. Дизайн веществ 
de novo
Если пространственная структура макромолекулы-мишени установлена 
экспериментальными методами (рентгеноструктурный анализ - РСА, ЯМР 
высокого разрешения, молекулярное моделирование), но структурные фор-
мулы лигандов не известны, используют конструирование лекарств 
de novo
. 
Как правило, при этом применяют методы дизайна лекарств, основанные на 
структуре фрагментов [289]. 
Если используются маленькие фрагменты, то можно провести карти-
рование активного центра (binding site) белка и построить модель фарма-
кофора, на основе которой медицинский химик сумеет сконструировать 
структурную формулу молекулы с учетом возможностей ее синтеза. Так, 
например, с использованием набора лигандов, содержащих характерные 
функциональные группы (ион формиата, аммиак, ион аммония, метанол, 
метиламин), нами был построен фармакофор активного центра алкогольде-
гидрогеназы (КФ 1.1.1.1) – фермента, принимающего участие в клеточном 
цикле метаболизма низкомолекулярных спиртов [82]. 
В настоящее время, методы дизайна лекарств 
de novo
получили суще-
ственное развитие: конструирование молекул, предположительно связы-
вающихся с активным центром, осуществляется автоматически на основе 
сравнительно больших фрагментов (building blocks), с учетом возможностей 
их синтеза, оценок лекарственного подобия (drug-likeness), растворимости, 
фармакодинамических и фармакокинетических параметров, низкой токсич-
ности. Более детальную информацию о применяемых методах и доступных 
компьютерных программах можно найти в обзорах [368, 389, 461, 465]. 
Более того, методы, основанные на структуре фрагментов (Fragment-
Based Drug Design) могут применяться и без использования информации 
о пространственной структуре макромолекулы-мишени. Так, например, на 

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: