Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

фибронектин, белки Bcl-2, c-Jun, Jak2, Jak3, STAT3), а вторая – с остановкой 
клеточного цикла (Cyclin A, Cyclin B, Cyclin E, Cyclin D1, CDK1, CDK2, пары 
Histone H1 и Cyclin B, PDK1 и Cyclin B, PKAC и Cyclin B). Для некоторых 
из этих мишеней в литературе были известны ингибиторы, изучаемые как 
потенциальные препараты для терапии злокачественных новообразований. 
На основе прогноза 
in silico
с применением разработанных нами компью-
терных программ PASS и GUSAR (см. ниже) из 24 млн коммерчески доступ-
ных веществ, представленных в базе данных ChemNavigator [252], для экс-
периментального тестирования цитотоксического действия по отношению к 
опухолевым клеточным линиям было отобрано 11 соединений. В результате 
исследования биологической активности, проведенного Галиной Селива-
новой с сотр. в Каролинском институте (Швеция), было показано, что два 
найденных нами соединения ингибировали рост опухолевых клеток (РМЖ, 
меланома), но не воздействовали на нормальные клетки [77]. Более того, 
противоопухолевое действие на РМЖ было подтверждено на мышах-ксе-
нографтах. Кроме того, было показано наличие синергетического действия 
молекулы LCTA2290 в комбинации с веществом Rita - реактиватором белка 
P53, супрессированного при многих видах опухолей. В настоящее время на 
это вещество получен патент [223], и в рамках другого Европейского проекта 
«OxidoCurin» осуществляются углубленные исследования специфической 
активности найденного соединения и его синтетических аналогов. 
2.4. Поиск и конструирование лигандов,
действующих на конкретную молекулярную мишень
После того, как в рамках ориентированного на фармацевтическую раз-
работку конкретного проекта выбрано заболевание и в первом приближе-
нии определена молекулярная мишень (мишени), воздействие на которую 
(которые) может привести к нормализации рассматриваемой патологии, 
приступают к поиску и/или конструированию лигандов. В зависимости от 
исходной информации и ресурсов, которыми располагает исследователь, 
применяют один из четырех подходов [61]. 
1. Если неизвестны ни 3D структура мишени, ни структурные формулы 
лигандов, используют экспериментальные методы комбинаторной химии и 
высокопроизводительного скрининга. 
2. Если 3D структура мишени установлена, но структурные формулы ли-
гандов не известны, используют методы конструирования лекарств 
de
 novo
. 
3. Если установлена 3D структура мишени и известны структурные фор-
мулы некоторых лигандов, используют методы, основанные на структуре 
мишени (Target-Based Drug Design). 
Если 3D структура мишени не установлена, но структурные формулы 
некоторых лигандов известны, используют методы, основанные на структу-
ре лигандов (Ligand-Based Drug Design). 

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: