Нейроэндокринные взаимосвязи
Механизм действия гормонов
жүктеу/скачать 484,5 Kb.
|
Гормоны-2-1
- Бұл бет үшін навигация:
- Мембранно-внутриклеточный механизм действия
- Механизм действия гормонов посредством циклических нуклеотидов
- Аденилатциклаза
| Механизм действия гормонов
Уровень содержания гормонов во внеклеточной жидкости очень низкий и составляет 10–7–10–12 моль/л, что намного ниже содержания других веществ. Следовательно, клетки-мишени должны отличать данный гормон от других соединений, что обусловлено наличием у этих клеток специфических рецепторов, обеспечивающих им высокую степень избирательности. Рецептор обладает очень высокой специфичностью и сродством по отношению к соответствующему гормону, которое в 1000–10000 раз выше, чем сродство к гормону других неспецифических белковых молекул. Рецепторы водорастворимых полипептидных гормонов и гормонов аминокислотной природы (за исключением тироксина), не способных проходить через клеточную мембрану, располагаются на наружной поверхности плазматической мембраны клеток тканей-мишеней. По химической природе эти рецепторы являются гликопротеинами, специфичность которых обусловлена их углеводным компонентом. Взаимодействие гормонов с рецепторами характеризуется быстрым насыщением последних, что является важным элементом механизма быстрого ответа на повышение концентрации гормона в крови. Рецепторы жирорастворимых стероидных гормонов, легко проникающих сквозь мембрану, и тиреоидных гормонов, также способных проходить через липидный бислой мембраны, локализованы в цитоплазме клеток-мишеней. Способность гормонов проникать внутрь клетки определяет молекулярные механизмы их действия. Различают следующие основные механизмы действия гормонов (и других внеклеточных регуляторов, в том числе лекарственных препаратов) на процессы обмена веществ в клетке: мембранно-внутриклеточный, мембранный и цитозольный. Мембранно-внутриклеточный механизм действия Мембранно-внутриклеточный тип действия характерен для гормонов полипептидного строения и производных аминокислот, не проникающих в клетку, в связи с чем их влияние на внутриклеточные процессы обмена опосредуется промежуточными соединениями, называемыми вторичными посредниками (первичный посредник – сам гормон). В качестве вторичных посредников могут выступать молекулы циклических нуклеотидов – циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), ионы Са2+, а также продукты превращения фосфоинозитидов. Механизм действия гормонов посредством циклических нуклеотидов. Важнейшим вкладом в развитие современных представлений о вторичных посредниках было открытие цАМФ (Э.Сазерленд, 1957 г.), который впоследствии занял центральное место в схемах, освещающих механизмы действия различных биологически активных веществ – гормонов, биогенных аминов, лекарственных веществ. Обнаруженный вслед за цАМФ другой циклический нуклеотид – цГМФ – не является его простым аналогом. Пути биосинтеза цАМФ и цГМФ отличаются и реализуются через разные регуляторные системы, однако механизмы их влияния на клеточную активность сходны и сводятся к выборочному фосфорилированию функционально важных клеточных белков. Обмен и функции циклических нуклеотидов в клетках обеспечиваются комплексом ферментов, которые объединяют в аденилат- и гуанилатциклазные системы. Они включают специфические ферменты синтеза: аденилат- и гуанилатциклазы; ферменты превращения циклических нуклеотидов – цАМФ- и цГМФ-фосфодиэстеразы; цАМФ- и цГМФ-зависимые протеинкиназы и снимающие их эффект фосфопротеинфосфатазы. Аденилатциклаза катализирует образование цАМФ из АТФ, а гуанилатциклаза катализирует образование цГМФ из ГТФ. Аденилатциклаза встроена в мембрану и состоит из трех компонентов (рис. 2): первый компонент представляет собой рецептор (R), выходящий на наружную поверхность мембраны и взаимодействующий с гормоном. Второй компонент – это связующий G- или N-белок, который является ГТФ-зависимым регуляторным белком. Исследования последних 10 лет показали, что действие гормонов опосредуется не одним белком, а двумя параллельными системами – стимулирующей (s) и ингибирующей (i). Каждая система состоит из рецептора – Rs или Ri и регуляторного белка Ns (Gs) или Ni (Gi). Обе системы сопряжены с одной и той же каталитической молекулой – третьим компонентом аденилатциклазы или собственно аденилатциклазой, расположенной на внутренней поверхности мембраны и катализирующей образование цАМФ из АТФ. Взаимодействие гормона с рецептором приводит к активации либо инактивации аденилатциклазы Рис. 2. Гормональная регуляция внутриклеточных процессов через цАМФ-зависимые протеинкиназы (по Марри Р., Греннер Д., Мейес П. и др.) В результате действия гормонов, активирующих аденилатциклазу, в клетке повышается уровень цАМФ. Циклический АМФ связывается с двумя регуляторными субъединицами тетрамера протеинкиназы, в результате чего происходит диссоциация регуляторных и каталитических субъединиц и тем самым активируются каталитические субъединицы, т.е. протеинкиназа переходит из неактивной формы в активную (рис. 2). Активные протеинкиназы катализируют фосфорилирование различных белков (в том числе ферментов) по схеме: Образовавшиеся фосфорилированные белки вызывают различные биологические эффекты. Функция одних белков после фосфорилирования их протеинкиназами активируется, функция других угнетается. Например, при действии адреналина и глюкагона – гормонов, увеличивающих уровень цАМФ в клетках – активированные протеинкиназы фосфорилируют гликогенфосфорилазу, переводя ее из неактивной формы в активную и обеспечивая распад гликогена в печени и скелетных мышцах. В то же время в результате фосфорилирования происходит инактивация фермента гликогенсинтетазы, что приводит к торможению синтеза гликогена. Изменение количества цАМФ в клетке под влиянием различных гормонов может осуществляться как через аденилатциклазу, так и через фосфодиэстеразу, катализирующую гидролиз цАМФ с образованием 5-АМФ. Вещества, ингибирующие фосфодиэстеразу, оказывают эффект, подобный действию гормона, а активирование фермента снижает его действие. Например, ингибиторы фосфодиэстеразы производные ксантинов – кофеин, эуфиллин, теофиллин повышают уровень цАМФ, имитируя эффект, оказываемый эндогенными гормонами. Еще один путь снятия гормонального сигнала достигается активированием фосфопротеинфосфатаз, осуществляющих дефосфорилирование белков. Больше всего накоплено сведений о роли фосфатазы в регуляции обмена гликогена в мышцах. Аналогично цАМФ гормоны и другие внеклеточные регуляторы стимулируют образование другого циклического нуклеотида – цГМФ под действием фермента гуанилатциклазы, которая существует в растворимой и мембраносвязанной формах. Активирование гуанилатциклазы приводит к образованию цГМФ из ГТФ. Циклический ГМФ активирует цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые фосфорилируют белки. Одни белки фосфорилируются посредством цАМФ-зависимых протеинкиназ, другие – посредством цГМФ-зависимых ферментов. Поэтому в зависимости от мембранной системы, связывающей гормон и передающей сигнал в клетку, включаются цАМФ-зависимые или цГМФ-зависимые биологические процессы, имеющие часто противоположную направленность. жүктеу/скачать 484,5 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|