Организмнің реактивтілігі
Организм реактивтілігінде тектік ерекшеліктердің маңызы
жүктеу/скачать 53,11 Kb.
|
125 инф(1)
| Организм реактивтілігінде тектік ерекшеліктердің маңызы.Адамда организмге түсетін химиялық қоспалардың тіршіліктік өзгерістерін (биотрансформациясын) қадағалайтын гендік бақылау болатыны белгілі. Осыдан дәрілік заттардың, тағамдық қоспалардың, қоршаған орта ластағыштарының, кәсіби зиянкестердің, солармен қатар физикалық ықпалдардың әсерлерінен дамитын дерттік үрдістер организмнің генотипінің ерекшеліктеріне байланысты байқалады. Оның негізінде организмдегі ферменттер, құрылымдық және тасымалдық нәруыздар, антигендері бойынша адамдардың тектік құрылымдарында кең тараған көптүрлілік (полиморфизм) жатады. Генотипте аллельдердің даралық құрастырылуы әр адамда әртүрлі. Бұндай адамдардың гендік ерекшеліктері биологиялық белгілерінің бірегейлігін ғана анықтап қоймай, сонымен қатар қоршаған ортаның дерттуындататын ықпалдарына да жауап қайтаруын ерекше-лендіреді.
Кейбір аллельдердің ерекшеліктері сыртқы орта ықпалдарына организмнің дерттік түрде жауап қайтаруына немесе идиосинкразия дамуына әкеледі. Былайша айтқанда кейбір дерттік үрдістерге адамның тегімен берілетін бейімділік байқалады. ПОДРОБНЕЕ Дерттік үрдістерге бейімділігі бар адамдар тобына тегімен берілетін бейімділік гендері бар, тектік ерекшеліктері қолайсыз қиыстырылған адамдар жатады. Тегімен берілетін бейімділік гендері - деп адамның туылуына және туғаннан кейінгі өміріне айтарлықтай теріс әсер етпейтін, бірақ белгілі бір жағымсыз жағдайда ауру туындауына әкелетін қалыптыдан ауытқыған гендерді айтады (Баранов В.С., 2001). Әрбір нақты дерттің дамуын туындататын тегімен берілетін бейімділік гендердің аллель нұсқаларының ерекшеліктері «гендік торлар» – деп аталады. Осындай торларда негізгі (орталық) және қосымша (өңдеуші) гендерді ажыратады. Олардың атқаратын қызметтеріне және заттардың алмасуындағы маңызына қарай уытсыздандыру гендері, мембрана рецепторларының гендері және шүріппе (триггер) гендері – деп ажыратады. Уытсыздандыру гендері организмге түскен ксенобиотиктерді ыдыратуға қажетті көптеген ферменттердің түзілуін қадағалайды. Осы гендердің тектік көптүрлілігі әртүрлі химиялық заттарға, тағамдық өнімдерге, дәрі-дәрмектерге, өндірістік және ауылшаруашылық уларға және канцерогендерге организмнің даралық жауап қайтару ерекшеліктерін анықтайды. Мембрана рецепторларының гендері жасушалар аралық өзара әсерлерге, ксенобиотиктердің жасушаларға енуіне және жасушалар мен вирустардың өзара әрекеттесулеріне ықпал етеді. Мәселен, Д3 витаминінің рецепторы түзілуін қадағалайтын геннің (VDR3) белсенділігі төмендеуі остеопороз дамуына бейімдейді. СД4 рецепторы түзілуіне жауапты CCR5 генінің көптүрлілігі осы аллель бойынша гетерозиготты және гомозиготты адамдардың жұқпалы ауруларға төзімділігіне әртүрлі әсер етеді. Бүгінгі күні 50-ден астам шүріппе-гендер белгілі. Бұл гендерге көптеген онкогендер мен супрессор гендер (антионкогендер) жатады. Оладың мутациясынан адамда қатерлі өспелер жиі дамиды. Төмен тығыздықты липопротеидтердің гені ауытқуымен атеросклероз және жүректің ишемиялық ауруы дамуын байланыстырады. Гепарин кофакторы жеткіліксіздігінің гені (HCF2) және ангиотензинге ауыстыратын ферменттің (17q22-q24) генінің мутациялары да осы аурулардың дамуына әкелуі мүмкін. Ангиотензинге ауыстыратын ферменттің (АСЕ) генімен миокардтың және қан тамырлары қабырғаларындағы тегіс салалы ет талшықтарының гипертрофиясын, инсулинге төзімді жағдайлар (метаболизмдік синдром: біріншілік артериалық гипертензия, миокард инфаркты, диабеттік нефропатия және ангиопатия т.б.) дамуын байланыстырады. Бүгінгі күні молекулалық биология қарқынды дамуына байланысты предиктивті медицина қалыптасып келеді. Жеке адамдардың генотиптерін немесе олардың қадағалауымен түзілетін өнімдерін (ферменттер, нәруыздар) анықтау арқылы олардың кейбір ауруларға тектік бейімділігін алдын-ала аңғаруға және сол дерттен сақтандыруға бағытталған медицинаның саласын предиктивті медицина. дейді. Дерттік үрдістерге тектік бейімділік сәйкес генотиптері бар адамдарда сыртқы ортаның өршіткіш ықпалдарының әсерлерінен пайда болады. Бұл ықпалдардың әсер ету қарқынының айырмашылықтарына байланысты дерт әр адамда, тіпті бір отбасының жеке бастарында, әртүрлі болып көрінеді. Барлық адамзатты қоршаған орта ықпалдарына жақсы бейімделе алатындарға және тектік ерекшеліктері қолайсыз қиыстырылған адамдарға ажыратуға болады. Соңғылары кейбір дерттердің дамуына тектік бейімділігі бар адамдардың тобына жатады. Әрбір ауруға барлық белгілі гендерді анықтаудың мүмкіншілігі бола бермейді. Мұндай жағдайларда сол аурудың дамуына жауапты өнімдердің (нәруыздардың, ферменттердің) белсенділігін анықтау маңызды. Қоршаған ортаның ықпалдарына дамитын дерттік серпілістер кездерінде ксенобиотиктердің организмде тіршіліктік өзгерістеріне (биотрансформациясына) қатысатын кейбір ферменттердің (Р450 цитохромы, N-ацетилтрансфераза, қан сарысуында холинэстераза, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа, лактаза, протеазалардың бәсеңсіткіштері т.б.) түзілуін қадағалайтын аллельдердің көптүрлілігінің (полиморфизмінің) маңызы дәлелденген. Бұндай жағдайларға жақсы зерттелген мутацияның бір түрі болып α1-антитрипсин түзілуінің бұзылыстары есептеледі. Бұл ферменттің тапшылығы бар, әсіресе гомозиготты (генотип ZZ), адамдарда сүлде пневмония, обструкциялық бронхит, өкпе эмфиземасы, бронхиалық демікпе, өкпе туберкулезі, құздаматәрізді полиартрит дамуына өте жоғары бейімділік болады. Антитрипсин және басқа антипротеазалар лизосомалық протеазаларды бәсеңсітіп, қабыну дамуын шектейтін міндет атқарады. Олардың тапшылығы нәтижесінде тіндердің кезкелген, тіпті мардымсыз бүліністері (қабыну, микроциркуляция бұзылыстары т.б.) кездерінде протеолиздік ферменттер өзгерген тінді бүліндіре бастайды. Антитрипсин жеткіліксіздігінің гені бойынша гетерозиготты адамдарда да (генотип МZ) ауаның шаңдануына және темекі шегуге дерттік серпілістер дамып, өкпе эмфиземасы дамуына қауіп-қатер төнеді. Бұндай адамдар ел арасында 10%-дан астам кездеседі. Организмде ацетальдегиддегидрогеназа-1 ферментінің тапшылы-ғынан ішімдіктердің аз мөлшерлеріне дерттік серпілістер байқалады. Содан бұндай адамдар ішімдікке тез құнығып кетеді. Дәрілердің емдік нәтижелерінде және олардың жанама жағымсыз әсерлерінде жекелеген адамдарда ауқымды ерекшеліктер болатыны белгілі. Дәрілердің организмдегі өзгерістері спецификалық және бейспецификалық ферменттердің қатысуымен болады. Осыдан әр дәрінің организмдегі тіршіліктік өзгерістері осы ферменттердің немесе нәруыздардың әртүрлі ерекшеліктерімен тығыз байланысты болады. Сол себепті дәрілік заттарға әр адам әртүрлі жауап қайтарады. Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа ферментінің тектік тапшылығы бар адамдарда безгекке қарсы қолданылатын примахиннің, дифенилсульфонның, көптеген сульфаниламидттердің және басқа дәрілердің әсерлерінен гемолиздік анемия жиі дамитыны белгілі. Метгемоглобинредуктаза ферментінің тектік жеткіліксіздігі бар гетерозиготтық адамдарда примахин, дифенилсульфон, хингамин қабылдаудан кейін метгемоглобинемия және цианоз байқалады. Организмге түскен дәрі-дәрмектер т.б. ксенобиотиктер бауырдағы N-ацетилтрансфераза (NАТ) ферментінің қатысуымен ацетилденіп, сыртқа шығарылады. Ацетилдену реакциясының жылдамдығына қарай адамдар үш фенотипке: жылдам, баяу және аралық ацетилдеушілердеп ажыратылады. Жылдам ацетилдеушілерге қалыпты аллелі бойынша гомозиготтылар, баяу ацетилдеушілерге ауытқыған аллелі бойынша гомозиготтылар, аралық ацетилдеушілерге гетерозиготты адамдар жатады. Баяу ацетилдеуші адамдарда дәрілік заттар организмде ұзақ сақталып уытты әсер етеді. Мәселен, бұндай адамдарда изониазидтің әсерінен шеткері жүйкелердің бүліністерімен көрінетін асқынулар пайда болады, индометациннің т.б. стероидтық емес қабынуға қарсы дәрілердің әсерлерінен асқазан мен ұлтабардың ойық жарасы дамиды. Баяу ацетилдеуші адамдарда қуық обыры жиі дамиды. Организмге қосымша ықпалдардың (темекі шегу, резеңке бұйымдарының өндірістері, бояулар) әсерлерінен оның дамуына қауіп-қатер артып кетеді. NАТ-2 фенотипі бар адамдарда жүрек-қан тамырлық, жүйке және эндокриндік жүйелердің сүлде аурулары жиірек кездеседі. Бұл адамдар жиі артериалық гипертензиядан қайтыс болады. NАТ-2-5 және NАТ-2-4 генотиптері бар адамдар мұнай-химиялық өндірістердің жағымсыз факторларына төзімді келеді, ал NАТ-2-6/7, NАТ-2-7/7 және NАТ-2-4/7 генотиптері барлар химиялық гепатозбен жиі ауырады. Хиругияда бұлшықеттерді босаңсыту үшін қолданылатын дитилинді тегімен берілген қалыптыдан ауытқыған холинэстераза ферменті ыдыратпйды. Содан бұндай ферменттері бар адамдарда дитилиннің әсерінен тыныс алу ұзақ тоқтап қалуы мүмкін. Көпоралымды көмірсутектер организмде арилгидрокарбонгидро-ксилаза ферментінің әсерінен гидроксилденіп белсенді эпоксидтерге айналады. Эпоксидтер көпоралымды көмірсутектердің өте қуатты өспе туындататын түрлеріне жатады. Осыдан көпоралымды көмірсутектердің өспе туындататын қабілеті: ● эпоксидқұратын ферменттердің тым артық белсенділігінен; ● эпоксидтерді ыдырататын ферменттердің жеткіліксіздігінен – байланысты болады. Өкпе обырымен ауыратын адамдардың 30%-ға жуығы арилгидро-карбонгидроксилаза ферментінің белсенділігі жоғары топқа жатады. Сондықтан бұл ферменті көп адамдарды алдын-ала анықтап, темекі шегуден және көмірсутектерімен қатысты кәсіби жұмыс істеуден сақтандыру қажет. Сонымен қатар, адамды қоршаған ортаның тез арада ауқымды құбылыстары гендердің мутациялық өзгерістерін туындатуы ықтимал. Жаңа экологиялық жағдайларда бұрын қызмет атқармайтын (бұғып жатқан) гендер қызмет атқара бастайды. Осылай қоршаған орта ықпалдарының экогене-тикалық әсері байқалады. Белгілі сыртқы орта ықпалдарына кейбір арнайы мутациялары бар адамдардың сезімталдығы қатты көтеріліп кетеді. Мәселен, ауру дамуына тектік бейімділіктің патогенездік жолдары HLA-жүйесі антигендерімен байланысты болатыны көптеген зерттеулермен дәлелденген. HLA (ағылш. human leucocyte antigen – адам лейкоцитінің антигені) жүйесі адамның даралық фенотипін, соның ішінде әртүрлі дерттерге оның бейімділігін анықтайтын гендік кешенге жатады. HLA-жүйесінің үш құрамбөлшегінен тұратын тін үйлесімділігінің үлкен кешенінде (MHC, ағылш. major hystocompatibility complex) гендердің үш класын ажыратады. Бірінші класы А,В және С, екінші класы –DP, DQ және DR топтарынының гендерінен, үшінші класы С2, BF, С4а және С4в топтарының гендерінен тұрады. Бұл гендер 6-хромосоманың қысқа иығында орналасқан. Олар омыртқалы жануарлардың барлығында болады. Бұл гендердің 1-класы жасушалардың сыртқы бетінде болатын β2-микроглобулинмен байланысатын, молекулалық массасы 44 кДа, трансмембраналық пептидтердің түзілуін қадағалайды. МНС-жүйесі гендерінің 2-класы қадағалауымен түзілетін антигендер трансмембраналық димерлерге жатады. 3-кластағы гендер С3-конвертаза құрылуына қатысатын комплемент жүйесінің құрамбөлшектері түзілуін қадағалайды. Дерт дамуы мен HLA-жүйесінің антигендерінің арасындағы байланысты түсіндіруге арналған бірнеше жорамал бар: ● HLA-жүйесі антигендерінің молекуласы мен эндогендік әсер ететін кейбір заттардың рецепторларының арасында ұқсастық болуынан, ағзалар мен тіндердің реттелуі мен функциясы бұзылыстарына әкелетін, бәсекелестік байланыстарға ұшрауы ықтимал; ● HLA-жүйесі антигендері мен кейбір аурутуындататын жұқпалардың беттеріндегі антигендердің құрылымдық ұқсастығы болуы мүмкін. Содан бактериялық антигендермен иммундық жүйе түрткіленуінен аутоантиденелер түзілуі және аутоиммундық үрдіс даму мүмкіншілігі пайда болады; ● әртүрлі дерттік ықпалдардан HLA-жүйесінің өзгерген антигендері аутоиммундық серпілістер туындатуы мүмкін. HLA-жүйесі гендерімен байланысты дамыған аурулардың көпшілігі иммундық жүйенің бұзылыстарынан болады. Мәселен, DR-3 антигенінің генімен аутоиммундық аурулар дамуы байланысты. Бұл кездерде жасушалардың сыртқы беттеріндегі рецепторлардың аутоиммундық бүліністері байқалады. HLA-жүйесі гендерінің өнімдері вирустармен байланысып, олардың жасушалар ішіне енуін қамтамасыз етеді. Вирустар аутоантигендермен қосылып аутоиммундық серпілістер туындатады. Аутоиммундық аурулар негізінен МНС гендерінің екінші класымен байланысты дамиды. Инсулинге тәуелді қантты диабет дамуында DR-3, DR-4 гендерінің маңызы зор деп есептеледі. DR антиген тобы бар адамдар созылмалы гепатитпен, құздаматәріздес полиартритпен, тиреотоксикозбен, жайылмалы склерозбен т.б. аурулармен жиі ауырады. В-27 антигені бар адамдар шорбуындайтын спондилитпен, DR-7 антигені барлар - псориазбен, DR-3/4 антигені барлар – инсулинге тәуелді қантты диабетпен, DR-2 антигені барлар – ойық жаралы колитпен және Крон ауруымен, DR-3 антигені барлары – глютен ауруымен, В-47 антигені барлар бүйрек үсті бездерінің туа біткен гиперплазиясымен жиі сырқаттанады. Сонымен бірге, басқа жүйелердің көптүрлілігіне байланысты пайда болатын ауруларда белгілі. Мәселен, сау немесе миелоидтық лейкозбен ауыратын адамдарға қарағанда лимфолейкозбен ауыратын науқастарда, қан сарысуындағы гаптоглобин бойынша, Нр 1-1 фенотип жиі кездеседі, ал Нр 2-2 фенотипі өте сирек болады. Бірінші фенотипі бар адамдарда лимфолейкоз екіншілерімен салыстырғанда 3,5 есе жиі кездеседі. А(II)-қан тобы бар адамдарда 0(I) тобы барлармен салыстырғанда асқазанның, тоғышектің, анабездің, жатыр ернеуінің т.б. ағзалардың обыры жиі байқалады. Бұл адамдарда қатерлі анемия, құздама, жүректің ишемиялық ауруы жиі кездеседі және оларда тромэмболия дамуына бейімділік болады. 0(I) қан тобы барлар онекелішектің ойық жарасымен жиі ауырады. Солай дегенмен жоғарыда келтірілген көпфакторлы дерттердің дамуында бұл аллельдер негізгі аурутуындататын гендерге жатпайды. Олардың дамуында көптеген сырттан әсер ететін факторлардың маңызы зор. жүктеу/скачать 53,11 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|