Основные механизмы устойчивости к антибиотикам у бактерий
Другие механизмы устойчивости
жүктеу/скачать 188 Kb.
|
antibiotics
4.2.4. Другие механизмы устойчивости.К другим механизмам устойчивости можно отнести образование метаболического «шунта». Примером такого механизма может служить устойчивость к ванкомицину у энтерококков. Ванкомицин, в отличие от других антибиотиков, связывается не с ферментом, а с его субстратом. Механизм действия ванкомицина заключается в необратимом связывании с дипептидом D-Ala-D-Ala, входящим в состав UDP-N-ацетилмурамилпентапептида – мономерного предшественника пептидогликана – основного компонента клеточной стенки микроорганизмов. В результате такого связывания нарушается последняя стадия синтеза пептидогликана – включение предшественника в растущую цепь этого полимера и образование поперечных сшивок. Считалось, что из-за такого механизма действия к данному антибиотику не может возникнуть устойчивости. Однако устойчивость к ванкомицину появилась, хотя для этого потребовалось более 30 лет (Nikaido, 2009). У устойчивых штаммов энтерококков обнаруживается модифицированный предшественник, вместо дипептида D-Ala-D-Ala в его состав входит дипептид D-Ala-D-Lac. Аффинность ванкомицина к D-Ala-D-Lac резко снижена. Синтез модифицированного предшественника является результатом активности как минимум 7 генов, объединенных в оперон, входящий в состав транспозона Tn1546. Этот транспозон чаще локализуется на плазмидах, однако встречается и в составе хромосомы. Два из входящих в оперон генов (vanR и vanS) кодируют систему регуляции экспрессии резистентности. Продукт гена vanS является сенсором присутствия ванкомицина в окружающей среде, а продукт гена vanR является регулятором синтеза продуктов генов vanA, vanH и vanX. Экспрессия генов оперона устойчивости индуцируется только после воздействия на клетку ванкомицина (Evers et al., 1996, Courvalin, 2006). Весьма интересный механизм устойчивости к антибиотикам семейства хинолонов за счет имитации молекулы-мишени был обнаружен у Mycobacterium smegmatis и Mycobacterium bovis. У этих двух видов был обнаружен белок семейства «пентапептидных повторов», кодируемый хромосомным геном mfpA (Montero et al., 2001; Hegde et al., 2005). Было показано, что данный белок по окончании фолдинга приобретает структуру, чрезвычайно схожую с двойной спиралью ДНК. Тандемные повторы пяти аминокислот сворачиваются в правозакрученную спираль такой же ширины, что и спираль ДНК. Более того, показано, что суммарный заряд поверхности такой молекулы и спектр поглощения света также практически идентичны ДНК (Khrapunov et al., 2011). Таким образом, MfpA симулирует структуру ДНК и тем самым служит мишенью для фторхинолонов, что защищает клетку от губительного взаимодействия антибиотика с ДНК-гиразным комплексом (Hedge et al., 2005). жүктеу/скачать 188 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|